论文摘要
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是全球导致死亡的第五大病因,是一种由于小气道阻塞、气流受限导致呼吸困难为特征的慢性进行性疾病,其主要病理改变包括肺气肿、间质纤维化和炎症。其中肺气肿和间质纤维化一直被认为是不可逆的器质性改变。肺气肿主要表现为肺部终末细支气管远端气腔出现持久性异常扩张,并伴有肺泡壁和细支气管的破坏。研究表明,肺气肿发病机制主要与蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化应激、细胞凋亡和炎症有关。Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）作为先天性免疫系统沟通获得性免疫系统的重要桥梁,可决定获得性免疫系统中Th1、Th2、Treg、Th17细胞发育方向。除TLR外,C型凝集素dectin-1介导的针对白色念珠菌的免疫识别可诱导幼稚型T细胞向Th17细胞分化。研究表明,TLR4突变能够导致小鼠出现自发性肺气肿,但Th17在TLR4所致自发性肺气肿发病过程中的作用和机制尚不清楚。本研究利用Tlr4mut小鼠白发性肺气肿模型,采用流式细胞仪检测TLR4突变所致小鼠肺脏Th17细胞改变,采用PCR检测与影响Th17分化、增殖的细胞因子IL-23和TGFβ1 mRNA表达,采用Western Blot和EMSA检测Smad3的表达与活性,采用Western Blot检测与IL-17相关信号转导系统MAPKs-NFκB的改变。结果表明,TLR4突变导致幼稚T细胞向Th17的极化且随年龄增长发生动态变化,3月龄时出现明显下降；IL-23的改变与Th17的改变相似,但影响Th17型极化方向的TGF-β1水平无明显改变,Smad3表达与活性在3月龄增加。TLR4突变还可导致p38, JNK的磷酸化水平在1月龄显著下降,磷酸化I-κB和NF-κB水平在15天龄升高,随后逐渐恢复。NAC增加Tlr4mut小鼠肺组织IL-23表达和Thl7细胞浸润,预防Tlr4mut小鼠自发性肺气肿,证明IL-23和Th17细胞减少与Tlr4mut小鼠自发性肺气肿有关。中药复方CFX是一种食用发酵真菌多糖复合物,可与模式识别受体如TLRs、dectin-1等结合,调节机体免疫反应；CFX还可通过抗氧化作用减轻纤维化肾脏的氧化应激损伤,抑制细胞凋亡。本研究表明中药复方CFX能够抗氧化、减少细胞凋亡,增加IL-23表达水平及Th17细胞浸润,减轻Tlr4mut小鼠自发性肺气肿。结论：TLR4突变导致Th17减少和IL-23表达下调,调节MAPKs-NF-κB信号途径,引起自发性肺气肿。NAC可增加Tlr4mut小鼠肺组织IL-23表达和Th17细胞浸润,预防自发性肺气肿的发生。中药复方CFX调节机体的氧化还原状态、减少细胞凋亡,增加IL-23表达水平及Th17细胞浸润,减轻Tlr4mut小鼠自发性肺气肿。本研究初步揭示了TLR4信号、氧化应激与肺气肿发生的机制,为肺气肿的防治提供了潜在靶点和理论依据。
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