抗肿瘤药氯尼达明的合成、质量和晶型研究

论文摘要

氯尼达明（Lonidamine,LND）通过改变肿瘤细胞的线粒体超微结构,抑制己糖磷酸激酶活性,达到抑杀肿瘤细胞的作用,是一类抗肿瘤热敏药,已经在多个国家上市,用于肺癌、乳腺癌、前列腺及脑癌的治疗。由于药物的晶型与药效密切相关,因此开展氯尼达明的晶型研究具有重要的现实意义。通过对氯尼达明的合成文献的系统调研,本文以吲哚醌为起始原料,经开环、重氮化和还原、环化得1H-吲唑3-羧酸,最后在碱件条件下与2,4-二氯氯苄缩合制得目标物。并在此基础上,开展了氯尼达明的质量研究,制定了药物的质量标准。在制备氯尼达明的过程中,对药物的晶型进行了较为深入的研究,发现并确定了三种不同的晶型:晶型Ⅰ、晶型Ⅱ及晶型Ⅲ。在确立它们各自制备工艺的基础上,分别用Ⅹ-粉末衍射、差热分析和红外光谱对其特征进行表征。并用Ⅹ-单晶衍射进一步阐明晶型Ⅱ及晶型Ⅲ的晶体结构和晶胞特性。此外,我们还对不同晶型的药物制剂的体外溶出度与体内生物利用度进行了分析比较,实验证明,三种晶型的氯尼达明制剂的休外溶出度明显优于无定形,而三种晶型的生物利用度基本接近。通过以上工作和研究,为氯尼达明原料及制剂的生产提供了实验依据。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 抗肿瘤药氯尼达明的合成、质量与晶型研究
• 第一节 前言
• 第二节 氯尼达明合成
• 2.1 氯尼达明合成路线总结
• 2.2 氯尼达明的合成
• 2.3 合成氯尼达明的结构确证
• 第三节 氯尼达明的质量研究
• 3.1 含量测定
• 3.2 质量研究
• 3.3 鉴别
• 3.4 检查
• 3.5 结论
• 第四节 氯尼达明的晶型研究
• 4.1 不同晶型氯尼达明晶体结构研究
• 4.2 不同晶型氯尼达明的药物代谢动力学研究
• 第二章 氯尼达明药理、毒理及药物代谢动力学研究（综述）
• 2.1 引言
• 2.2 氯尼达明的抗肿瘤活性
• 2.3 氯尼达明一般药理学研究
• 2.4 氯尼达明毒理学研究
• 2.5 氯尼达明药物代谢动力学研究
• 2.6 展望
• 参考文献
• 致谢