卵磷脂络合碘的质量标准与其药物动力学研究

论文摘要

卵磷脂络合碘（Iodized lecithin）是由日本第一药品产业株式会社开发的治疗眼科疾病的药物。近年来我国对卵磷脂络合碘的生产工艺、剂型等方面进行了研究，开发为二类新药卵磷脂络合碘片。到目前为止，国内对其报道主要集中在药理、药效方面，未见相对生物利用度方面的报道。本文建立了卵磷脂络合碘原料药的质量标准，对卵磷脂络合碘的临床药物动力学和大鼠体内的排泄隋况进行了初步探讨，为卵磷脂络合碘的质量控制和临床应用提供依据。1．卵磷脂络合碘原料药的质量标准研究对卵磷脂络合碘原料药进行了：性状、鉴别、检查、含量测定等方面的研究。卵磷脂络合碘经氧瓶燃烧后产生的碘离子，在酸性条件下，能被强氧化剂过氧化氢定量氧化为碘，然后将碘萃取到氯仿中，测定碘的吸光度，从而建立氧瓶燃烧—紫外分光光度法测定卵磷脂络合碘中碘含量的方法。在512 nm处测定吸光度值，碘在氯仿中的质量浓度在8．57～23．56μg·mL-1范围内吸光度与浓度线性关系良好（r=0．9999）。利用氧瓶燃烧—紫外分光光度法测定三批样品的碘含量分别为7．32％，7．06％，6．83％（n=3）。2．卵磷脂络合碘片人体药物动力学和人体生物等效性评价建立了氯酸消解血清样品（将有机碘转化为无机态的碘离子）的高锰酸钾—亚砷酸催化光度法测定人血清中碘浓度的方法，并进行了人体药动学研究。采用岛津UV-2550紫外分光光度仪，测定波长：405 nm，狭缝宽：2．0 nm。结果表明：碘（扣除内源碘）在人血清中20～300 ng·mL-1浓度范围内线性关系良好（r=0．9984），定量下限为20 ng·mL-1，该方法的日内、日间精密度良好，提取回收率约为90％。采用所建立的方法，对卵磷脂络合碘的人体生物等效性进行了评价。18名健康志愿者单次口服卵磷脂络合碘片受试制剂和参比制剂4．5 mg后，血药浓度约1～2 h达峰值。单次口服受试制剂和参比制剂的Tmax分别为1．3±0．4和1．2±0．3 h；Cmax分别为34．5±9．5和34．6±12．7 ng·mL-1；AUC0-48分别为176．7±34．9和171．9±49．4 ng·h·mL-1;AUC0-∞分别为188．2±37．6和194．4±60．2 ng·h·mL-1；相对生物利用度F为107．4±23．3％。两种制剂中碘（扣除内源性碘）的AUC和Cmax值经对数转换后，进行方差分析、双单侧t检验和90％置信区间分析，Tmax经Wilcoxon’s非参数秩和检验，结果表明在制剂间和周期间无显著性差异，因此两制剂具有生物等效性。3．卵磷脂络合碘在大鼠体内的排泄研究建立反相离子对色谱法（RPIC）测定大鼠排泄物中碘浓度的方法。采用DiamonsilC18（200 mm×4．6 mm，5μm）色谱柱，甲醇—水(30：70，v／v，内含3 mmol·L-1四丁基溴化铵)为流动相，检测波长：225 nm，流速：1．0 mL·min-1，柱温：25℃。结果表明：碘在大鼠尿中0．5～40．0μg·mL-1浓度范围内线性关系良好（r=0．9943），最低定量限0．5μg·mL-1，该方法的日内、日间精密度良好，提取回收率约为85％；大鼠按15 mg·kg-1的剂量ig给予卵磷脂络合碘后，0～24 h之内尿液中排出碘的量约为给药剂量的80．2％，24～48 h内尿液中排泄出的碘量为给药剂量的10．3％；0～48h内粪便中碘累积排泄量占给药剂量的6．3％（n=6）。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 卵磷脂络合碘研究概况
• 1.1.1 药理作用
• 1.1.2 毒理作用
• 1.1.3 药代动力学
• 1.1.4 临床应用
• 1.1.5 分析方法进展
• 1.2 立题依据和研究思路
• 第二章 卵磷脂络合碘原料药的质量标准研究
• 2.1 性状
• 2.1.1 外观、色泽、臭、味
• 2.1.2 溶解度
• 2.1.3 吸收系数
• 2.2 鉴别
• 2.3 检查
• 2.3.1 酸值
• 2.3.2 干燥失重
• 2.3.3 游离碘
• 2.3.4 氯化物
• 2.3.5 铁盐
• 2.3.6 硫酸盐
• 2.3.7 炽灼残渣
• 2.4 含量测定
• 2.4.1 对照品和供试品溶液的制备
• 2.4.2 测定波长的选择
• 2.4.3 线性关系试验
• 2.4.4 稳定性与精密度试验
• 2.4.5 样品含量测定
• 2.5 小结
• 第三章 卵磷脂络合碘片人体药物动力学和人体生物等效性评价
• 3.1 溶液配制
• 3.2 血清样品处理
• 3.3 分析方法确证
• 3.3.1 波长的选择
• 3.3.2 标准曲线的制备
• 3.3.3 方法精密度与准确度
• 3.3.4 提取回收率
• 3.3.5 样品稳定性
• 3.4 实验设计
• 3.4.1 研究对象
• 3.4.2 给药方案
• 3.4.3 样品采集与处理
• 3.5 实验结果
• 3.6 小结
• 第四章 卵磷脂络合碘在大鼠体内的排泄研究
• 4.1 分析方法的建立
• 4.1.1 检测波长的选择
• 4.1.2 色谱条件
• 4.1.3 系统适用性试验
• 4.1.4 标准溶液的配制
• 4.1.5 尿样和粪样的处理
• 4.1.6 分析方法的确证
• 4.2 大鼠排泄实验
• 4.2.1 实验方案设计
• 4.2.2 数据分析
• 4.3 实验结果
• 4.4 小结
• 第五章 结论
• 参考文献
• 发表文章目录
• 致谢