论文摘要
目的:观察胶原性关节炎(collagen-induced arthritis, CIA)大鼠炎症过程中滑膜组织G蛋白偶联受体激酶(G-protein-coupled receptor kinases,GRKs)的表达情况及白芍总苷(total glucosides of paeony, TGP)对其的影响;明确GRKs在CIA大鼠成纤维样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes, FLS)中的表达情况及TGP中有效单体成分芍药苷(paeoniflorin,Pae)对其的影响。从滑膜细胞G蛋白偶联信号途径,研究GRK2在FLS的信号调节中作用及Pae治疗大鼠CIA的可能的分子机制。方法:大鼠足趾、尾根部、背部皮内多点注射鸡Ⅱ型胶原(chicken typeⅡcollagen, CCⅡ)乳剂制备CIA模型,TGP(25、50、100 mg·kg-1·d-1)灌胃给药(intragastric administration, ig)(d14~d28),观察大鼠全身状况及足爪肿胀度,光学显微镜观察关节病理变化;Western blot检测GRKs水平。组织块法培养大鼠关节滑膜细胞,微孔生物发光法检测FLS PKA活性,放免法检测FLS cAMP水平。结果:1. CIA大鼠关节滑膜组织GRKs的表达及TGP对其的影响CIA大鼠加强免疫注射后28天左右炎症反应达到高峰,光镜下可见滑膜组织中滑膜细胞增生明显,层次增多,排列紊乱,滑膜下层纤维组织增生,血管扩张、充血,炎性细胞浸润及血管翳形成,软骨中炎性细胞浸润,破坏软骨组织。Westernblot发现CIA大鼠滑膜组织中GRK2、GRK5、GRK6的表达较正常组明显升高,致炎后28天GRK2、GRK5、GRK6的表达达到高峰;46天后关节肿胀、炎症逐渐减退,GRK2、GRK5、GRK6的高表达也开始下降。TGP (25、50、100 mg﹒kg-1)可明显减轻CIA大鼠的足爪肿胀度,改善其多发性关节炎症状,可不同程度改善以上病理变化。TGP (25、50、100 mg·kg-1)可以降低CIA大鼠滑膜组织GRK5、GRK6的高表达水平;TGP(100 mg·kg-1)给药后CIA大鼠滑膜组织GRK2的表达水平明显降低。2. GRKs在CIA大鼠滑膜细胞中的表达及Pae对其的影响CIA大鼠滑膜细胞GRK2、GRK5、GRK6表达水平升高,Pae(10-5、10-6、10-7、10-8mol·L-1)可以不同程度的降低CIA大鼠滑膜细胞GRK2、GRK5、GRK6的表达。3.GRK2与G蛋白-AC-cAMP信号通路的关系及Pae对其的影响加入GRK2抑制剂(5-甲基[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-2-糠酸酯,C12H9NO6)后,滑膜细胞cAMP的水平和PKA的活性升高;Pae(10-5、10-6、10-7、10-8mol·L-1)可以降低GRK2抑制剂引起的滑膜细胞cAMP水平的升高,Pae(10-5、10-6mol·L-1)可以降低GRK2抑制剂引起的滑膜细胞PKA活性的升高。结论:1. CIA炎症导致关节滑膜组织和滑膜细胞GRK2、GRK5、GRK6表达水平的上调; GRKs是CIA滑膜炎症、滑膜细胞异常增殖的重要分子。2. TGP对大鼠CIA多发性关节炎、关节局部肿胀及病理形态等具有明显的改善作用;TGP、Pae可以下调CIA大鼠关节滑膜组织和滑膜细胞GRKs的高表达;而且Pae可以纠正GRK2抑制剂引起的CIA大鼠滑膜细胞脱敏障碍,恢复G蛋白-AC-cAMP信号通路的正常转导。提示TGP、Pae下调GRKs的表达,抑制GPCRs的过度脱敏,调节G蛋白-AC-cAMP信号通路的正常转导,可能是其抑制滑膜细胞增殖、维持滑膜正常功能的重要机制之一。
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