论文摘要
本文对创新化合物伪人参皂苷GQ（PGQ）生物活性及其药代动力学进行了研究,取得了如下成果:1.对PGQ的理化性质及结构进行了深入的研究。测定了纯度、比旋度、溶解度等。并通过元素分析、X-单晶射线衍射等方法结合NMR,确定该化合物的分子式为C42H72O14·H2O、分子量为819.01,进一步确定了C20、C24位的绝对构型均为S构型。2.首次通过PGQ对Wistar大鼠正常离体心脏血流动力学研究,揭示了PGQ抗心肌缺血作用与机理。PGQ使HR减慢,并有负性频率作用;使Ap、LVSP和±dp/dt明显下降,具有负性肌力作用,并呈现明显的量效关系。PGQ可以拮抗因Ca2+浓度增高所致的正性肌力作用。PGQ的负性肌力作用和负性频率作用可能是由于抑制Ca2+内流,具有钙通道阻滞作用。PGQ能降低因Iso所致的β受体兴奋作用,可能也具有β受体阻断作用。3.首次通过Wistar大鼠和Beagle犬在体研究了PGQ的药动力学,揭示了PGQ的药物动力学行为。经“3P97”药代动力学程序拟合,结果表明其药代动力学模型均为两室模型。三个剂量组AUC与剂量呈线性,t1/2β没有显著变化,具有线性动力学特征。4.首次研究了PGQ在wistar大鼠体内的分布规律,其主要分布在小肠、肺、心、肾、胃、脂肪、子宫等组织中,其中小肠中PGQ的浓度最高。PGQ血浆蛋白结合率为70%～78%。大鼠和人的血浆蛋白结合率结果基本一致。5.首次研究了PGQ在Wistar大鼠体内的排泄特点,对大鼠舌下静脉PGQ给药后主要以胆汁排泄为主,占总药量的42.06%;其次为粪排泄,占总药量的10.01%。在胆汁、尿和粪排泄物均以原形药物检出,未发现其它代谢产物。