依泽替米贝异构体和1，5-自由基转移法合成氮杂螺环的研究

论文摘要

本论文分为两部分:设计和合成降胆固醇新药依泽替米贝（ezetimibe）异构体以及1,5-自由基转移反应在合成氮杂螺环γ-内酰胺类化合物中的应用研究。第一部分应用模仿创新（Me-better）药物开发方法分别设计、合成了依泽替米贝结构重组的异构体及其类似物,利用单晶X-射线实验和化学相关法确定了其绝对构型,并通过大鼠实验验证了其药理活性。实验表明,新设计的药物可以明显降低血清中总胆固醇含量,或升高高密度脂蛋白-胆固醇含量。第二部分利用芳基自由基引发的1,5-自由基转移反应,从N-烯丙基/炔丙基-N-（2-溴苯基） -（2-杂环烷基）甲酰胺合成了氮/氧杂螺环-γ-内酰胺类化合物,并对其反应规律进行了探索。通过单晶X-ray衍射实验和核磁共振NOSEY实验,确定了产物7-对甲氧基苯基-9-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]环辛酮的空间构型。

论文目录

• 第一部分 依泽替米贝异构体的设计与合成
• 第一章 降胆固醇药物和依泽替米贝
• 第一节 降胆固醇药物简介
• 1.1.1 抑制胆固醇在体内合成的药物
• 1.1.2. 抑制胆固醇和胆酸在肠道内吸收的药物
• 1.1.3. 联合用药
• 1.1.4. 小结
• 第二节 胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝的发现和研发
• 1.2.1. 胆固醇吸收抑制剂的发现
• 1.2.2. Ezetimibe 的研发
• 第三节 Ezetimibe 类药物的作用机制研究
• 第四节 小结
• 第二章 β-内酰胺环上1, 3-位对调的依泽替米贝异构体的设计与合成
• 第一节 β-内酰胺环上1, 3-位对调的依泽替米贝异构体的设计
• 第二节 β-内酰胺环上1, 3-位对调的依泽替米贝异构体混合物的合成
• 2.2.1. 异构体混合物2-3b 的合成
• 2.2.2. 异构体混合物2-3b 的降胆固醇活性研究
• 2.2.3. 小结
• 第三节 光学纯的1, 3-位调换的依泽替米贝异构体的合成
• 2.3.1. 利用助剂控制的Evans 酰胺与亚胺加成的路线合成
• 2.3.2. 利用光学纯的 N-H-β内酰胺和光学纯的侧链经烷基化反应合成
• 2.3.3. 光学纯异构体2-24a-d 和2-62a-d 的降胆固醇活性研究
• 2.3.4. 本节小结
• 第四节 实验部分
• 2.4.1. 试剂来源
• 2.4.2. 概述部分
• 2.4.3. 溶剂处理
• 2.4.4. 化合物的合成
• 参考文献
• 第二部分 1, 5-自由基转移反应在合成氮杂螺环γ-内酰胺中的应用
• 第三章 氮杂螺环内酰胺和1, 5-自由基转移反应
• 第一节 氮杂螺环内酰胺
• 3.1.1 氮杂螺环内酰胺类化合物
• 3.1.2 氮杂螺环内酰胺类化合物的合成
• 第二节 1, 5-自由基转移反应
• 第三节 1, 5-自由基转移反应在合成螺环化合物中的应用
• 3.2.1 乙烯基自由基引发的1, 5-自由基转移法合成螺环类化合物
• 3.2.2 芳基自由基引发的1, 5-自由基转移反应法合成螺环类化合物.
• 第四章 应用1, 5-自由基转移反应合成氮杂螺环γ-内酰胺
• 第一节 氮杂螺环γ-内酰胺的合成设计
• 第二节 氮杂螺环γ-内酰胺的合成
• 4.2.1 自由基前体的合成
• 4.2.2 1, 5 -自由基反应合成氮杂螺环类化合物的研究
• 第三节 利用1, 5 -自由基转移多米诺反应合成三环氮杂螺环γ-内酰胺的尝试
• 4.3.1 1, 5 -自由基多米诺反应的设计
• 4.3.2 1, 5 -自由基多米诺反应的尝试
• 第四节 本章小结
• 第五节 实验部分
• 4.5.1 仪器与试剂
• 4.5.2 化合物的合成
• 参考文献
• 作者简历和发表文章
• 摘要
• Abstract
• 致谢
• 附录