喹啉环取代喜树碱的定量构效关系研究

论文摘要

喜树碱（Camptothecin, CPT）是从中国本土生植物喜树中提取出来的一种独特的五环喹啉生物碱,在抗癌药物发展中是卓越的先导化合物之一,具有优良的抗癌活性。1985年,Hsiang等人发现CPT的主要靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（topoⅠ）,随后,人们也证实CPT能与topoⅠ-DNA复合物进行可逆结合,形成CPT-topoⅠ-DNA三元复合物,并且能稳定此复合物,从而使DNA的进行性解旋终止,最终使癌细胞死亡。如今,已用于临床治疗卵巢和小细胞肺癌的拓扑替康（topotecan）和治疗结肠癌的伊立替康（irinotecan）就是以喜树碱为先导化合物发展而来的衍生物,并且也已获得美国食品管理部门的正式批准。20S构型的喜树碱衍生物的抗癌活性较高,但目前从电子结构水平对其进行构效关系的研究还比较少。因此,定量分析此类化合物的构效关系,不仅有利于将来设计、合成新型的高效抗癌喜树碱衍生物,而且也有益于验证和完善已有的作用机理。本文的主要工作和结论如下：1.通过量子化学密度泛函理论（DFT）中的B3LYP方法,采用6-31G（d,p）基组对30个7-甲基亚氨基氧类喜树碱衍生物和11个7,10-位取代喜树碱衍生物的分子构型均进行了结构优化和频率分析,确定了优势构象；在6-311G（d,p）及6-311+G（d,p）基组水平上,分别计算了各自优势构型的单点能,得到的参数主要有最高占据分子轨道（HOMO）能量、最低空分子轨道（LUMO）能量、分子的偶极距、极化率及原子的净电荷等。通过ChemOffice 8.0软件计算了两个系列化合物的其他描述符,如基于距离的拓扑学参数——Wiener （logW）和Balaban （logB）等。2.利用计算的所有描述符,采用探索法和逐步回归法,对30个7-甲基亚氨基氧类喜树碱衍生物分别进行了定量结构-活性关系（QSAR）研究,所得到的模型如下：以上两个模型的结果表明：逐步回归所建的模型较好,且其交互检验相关系数远远大于0.5,体现了此模型具有较好的稳定性和较强的预测能力；从第二个模型中亦可以看出,分子极化率α、E环20-位碳原子、24-位氧原子的净电荷以及喹啉环6-位、13-位碳原子的净电荷是影响此类药物活性的主要因素。3.采用逐步回归方法,对11个7,10-位取代喜树碱衍生物进行了QSAR建模分析,结果如下：此模型体现了良好的稳定性和较强的预测能力；也表明了logB、ΔELH、Q13是影响此类药物活性的主要因素。4.此两个系列化合物的定量构效关系的分析结果表明,分子的体积、取代基的大小以及喹啉环和E环上的局部电荷对此类喜树碱衍生物的抗癌活性影响较大。本文从量化角度对这些影响因素分析所得结果与目前关于CPT作用机理的研究结论相符合。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 综述
• 1.1 引言
• 1.2 喜树碱类化合物简介
• 1.3 喜树碱类抗癌药物的作用机理
• 1.4 喜树碱类抗癌药物的构效关系
• 1.4.1 喹啉环（A/B）
• 1.4.2 C/D环
• 1.4.3 E环
• 1.4.4 D/E环
• 1.5 喜树碱类抗癌药物的QSAR研究现状
• 1.6 本文的主要研究工作和创新之处
• 1.6.1 主要工作
• 1.6.2 创新工作
• 第二章 基本理论和计算方法
• 2.1 量子化学理论
• 2.1.1 量子化学概述
• 2.1.2 量子化学理论方法
• 2.1.3 量子化学研究内容
• 2.2 密度泛函理论（DFT）
• 2.3 定量结构-活性关系（QSAR）
• 2.3.1 描述符的计算
• 2.3.2 QSAR模型的建立方法
• 2.3.3 QSAR模型的验证方法
• 第三章 7-甲基亚氨基氧类喜树碱衍生物的定量构效关系
• 3.1 数据选取
• 3.2 基组的选择
• 3.3 描述符的计算
• 3.3.1 量化描述符的计算
• 3.3.2 其它描述符的计算
• 3.4 30个化合物的QSAR模型的建立与检验
• 3.4.1 模型的建立
• 3.4.2 模型的检验
• 3.4.3 残差分析
• 3.5 28个化合物的QSAR模型的建立与检验
• 3.5.1 模型的建立及检验
• 3.5.2 模型的残差分析
• 3.6 25个化合物的QSAR模型的建立与检验
• 3.6.1 模型的建立及检验
• 3.6.2 模型的残差分析
• 3.7 25个化合物的逐步回归研究
• 3.7.1 模型的建立
• 3.7.2 模型的检验
• 3.7.3 模型的残差分析
• 3.8 结果与讨论
• 3.8.1 异常值分析
• 3.8.2 QSAR模型意义的探讨
• 3.9 结论
• 第四章 7,10-位取代喜树碱衍生物的定量构效关系
• 4.1 数据选取
• 4.2 描述符的筛选及其计算
• 4.3 7,10-位取代喜树碱衍生物的多元回归研究
• 4.3.1 模型的建立
• 4.3.2 留一法检验
• 4.3.3 残差分析
• 4.4 结果与讨论
• 4.5 结论
• 第五章 总结和展望
• 5.1 总结
• 5.2 展望
• 参考文献
• 攻读学位期间取得的研究成果
• 致谢
• 个人简况及联系方式