论文摘要
目的探讨更年期综合征的基本病机,从生殖内分泌、下丘脑及垂体雌激素受体αmRNA的表达等基因水平初步阐明中药补肾疏肝方治疗更年期综合征的作用及其机制,初步揭示更年期综合征“肾虚肝郁”病机理论的科学内涵。方法①本实验采用12周龄雌性未孕Wistar大鼠60只,体重250g±10g,随机取12只作为正常对照组,其余48只均采取双侧卵巢切除手术加夹尾激怒法造模,造模成功后随机分为模型组、乙烯雌酚组、更年康组、补肾疏肝方组,每组12只。造模结束后连续灌胃4周。末次灌胃禁食24小时后进行指标检测。②放免法检测血清雌二醇（E2）、睾酮（T）、卵泡刺激素（FSH）含量。③放免法检测血浆血栓素B2（TXB2）、6-酮-前列素F1α(6-keto-PGF1α)含量,并计算TXB2/6-keto-PGF1α比值。④电子天平称取各组大鼠肾上腺、子宫的湿重,将脏器湿重换算成每100g体重mg数,即脏器重量系数。光学显微镜观察各组大鼠子宫、肾上腺组织形态学的变化及电子显微镜观察各组大鼠子宫细胞超微结构的变化。⑤TUNEL方法检测各组大鼠子宫内膜细胞凋亡率和子宫肌层细胞凋亡率变化。⑥逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）检测各组大鼠下丘脑、垂体组织雌激素受体α（ERα）的mRNA水平的变化。结果①各组大鼠血清E2、T、FSH含量:与正常对照组比较,模型组大鼠血清E2、T水平明显降低（P＜0.01）,FSH水平明显升高（P＜0.01）。与模型组比较,补肾疏肝方组大鼠血清E2、T水平虽有不同程度的升高,但统计学无显著性差异（P＞0.05）,FSH水平显著降低（P＜0.05）。②各组大鼠血浆TXB2含量及TXB2/6-Keto-PGF1α比值比较:与正常对照组比较,模型组大鼠血浆TXB2含量及TXB2/6-Keto-PGF1α比值明显升高（P＜0.05）。与模型组比较,补肾疏肝方组血浆TXB2含量及TXB2/6-Keto-PGF1α比值明显降低（P＜0.05）。③各组大鼠子宫及肾上腺的湿重系数及形态学改变:与正常对照组比较,模型组大鼠子宫湿重系数明显降低（P＜0.01）,肾上腺湿重系数明显降低（P＜0.01）。与模型组比较,补肾疏肝方组大鼠子宫湿重系数明显升高（P＜0.05）,肾上腺湿重系数有所升高,但统计学无显著性差异（P＞0.05）。光镜下,模型组大鼠子宫各层呈现明显萎缩性变化;补肾疏肝方组与模型组有类似的萎缩性病理改变,但其内膜层病变较模型组减轻,表现在蜕膜细胞趋于典型腺上皮呈低柱状,可见分泌活动。电镜下,模型组大鼠子宫内膜纤毛细胞游离面纤毛稀疏,胞质内线粒体肿胀,呈空泡样改变,粗面内质网不丰富,有局部灶状扩张,形成不规则的囊腔,未见游离核糖体、致密颗粒及脂滴;补肾疏肝方组子宫内膜大鼠纤毛细胞游离面纤毛较模型组略稠密,但不及乙烯雌酚组,线粒体结构数目尚可,滑面内质网数目丰富,胞质内有脂滴存在。光镜下,模型组大鼠肾上腺皮质有明显的萎缩现象,补肾疏肝方组大鼠肾上腺皮质萎缩状况较模型组减轻。④各组大鼠子宫内膜细胞凋亡率和子宫肌层细胞凋亡率比较:与正常对照组比较,模型组大鼠子宫内膜细胞凋亡率明显升高,约为正常组的4倍（P＜0.01）,模型组大鼠子宫肌层细胞凋亡率明显升高（P＜0.05）。与模型组比较,补肾疏肝方组大鼠子宫内膜细胞的凋亡率明显降低（P＜0.01）,子宫肌层细胞凋亡率明显降低（P＜0.05）。⑤各组大鼠ERαmRNA在下丘脑、垂体的表达:与正常对照组比较,模型组大鼠垂体和下丘脑ERαmRNA的表达明显下降（P＜0.05）。与模型组比较,补肾疏肝方组大鼠垂体和下丘脑雌ERαmRNA的表达明显上升（P＜0.05）。结论本课题提出了“肾虚肝郁”是更年期综合征基本病机的观点,首次采用去卵巢加夹尾激怒法成功复制出肾虚肝郁型更年期综合征大鼠模型,发现模型大鼠不仅有肾虚和肝郁的表现,而且还有相应的客观指标变化,如血清E2、T水平明显降低,而FSH水平明显升高;血浆TXB2水平和TXB2/6-Keto-PGF1α比值均升高;子宫及肾上腺湿重系数明显降低;光镜和电镜下可见子宫和肾上腺皮质有萎缩现象;子宫内膜细胞及子宫肌层细胞凋亡率升高;垂体和下丘脑雌激素受体ERαmRNA的表达下降。实验研究表明,补肾疏肝方能使模型大鼠血清E2、T水平有所升高,而FSH水平降低;血浆TXB2水平和TXB2/6-Keto-PGF1α比值降低;子宫及肾上腺湿重系数升高;子宫内膜层及肾上腺皮质萎缩状况减轻;子宫内膜细胞及子宫肌层细胞凋亡率降低;垂体和下丘脑雌激素受体ERαmRNA的表达提高,并通过对这些指标的影响而达到治疗更年期综合征的目的。根据实验结果推测,补肾疏肝方治疗更年期综合征的作用机理为:①补肾疏肝方可能有类雌激素作用,对下丘脑-垂体-性腺轴有调节作用;②补肾疏肝方可能通过纠正下丘脑-垂体-肾上腺轴的紊乱从而对生殖内分泌起调节作用;③补肾疏肝方可能通过提高下丘脑垂体ERαmRNA水平的表达而增强雌激素的生物学效应,这可能是该方治疗更年期综合征的主要机制之一。
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