论文摘要
手性药物的对映体分离已成为当今科学研究的热点。许多药物的两个对映体具有不同的药动学和药效学性质,药理作用也有显著差异,因此建立快速、准确、高效的手性药物拆分方法对新药开发、监测对映体立体选择性、对映体生理活性等研究都具有重要的意义。本文采用高效液相色谱手性流动相添加剂法分离了佐匹克隆和奥昔布宁两种手性药物的对映体;手性固定相法分离了硫普罗宁、联苯苄唑、佐匹克隆和奥司他韦四种手性药物的对映体;并建立了艾司佐匹克隆中左旋杂质的检查方法;对盐酸氧氟沙星在大鼠体内的立体选择性药物动力学及体内构型转化进行了研究。1.佐匹克隆和奥昔布宁的对映体分离方法研究建立了使用β-环糊精为手性流动相添加剂的高效液相色谱法拆分佐匹克隆对映体、使用羟丙基-β-环糊精为手性流动相添加剂的高效液相色谱法拆分奥昔布宁对映体的方法,并分别考察了手性添加剂、有机改性剂、缓冲盐的种类和浓度以及流动相的pH值和流速及柱温等因素对对映体分离的影响,优化了色谱分离条件,并对分离机理进行了初步探讨。2.硫普罗宁、联苯苄唑、佐匹克隆和奥司他韦的对映体分离方法研究采用高效液相色谱法、使用直链淀粉手性固定相(Chiraipak AD-H手性柱)在正相洗脱方式下对硫普罗宁、联苯苄唑和佐匹克隆三种手性药物进行对映体分离,使用纤维素手性固定相(Sumichiral OA-2500s手性柱)在正相洗脱方式下对奥司他韦对映体进行分离,分别考察了流动相中有机改性剂的种类和浓度、酸碱浓度、柱温、流速等因素对对映体分离的影响,优化了分离条件,并对分离机理进行了初步探讨。在优化的色谱条件下,四种手性药物的对映体均得到了完全分离。方法简单、快速、重现性好。3.艾司佐匹克隆原料药中左旋杂质的检查方法研究右旋佐匹克隆又称艾司佐匹克隆,与其消旋体对比,药效强,不良反应少,目前正在作为一种新药进行临床研究。对于艾司佐匹克隆原料药及其制剂,左旋体为杂质需控制其含量。本文利用Chiralpak AD-H手性柱分离消旋体佐匹克隆,在此基础上,建立了艾司佐匹克隆原料药中左旋杂质的检查方法,该方法灵敏度高,重现性好,可用于艾司佐匹克隆原料药和制剂中左旋杂质的限量检查。4.盐酸氧氟沙星在大鼠体内的立体选择性药物动力学及体内构型转化的研究建立了简便的手性配体交换色谱法拆分盐酸氧氟沙星对映体,对盐酸氧氟沙星在大鼠体内的立体选择性药物动力学及手性转化进行了初步研究。实验结果表明给予大鼠盐酸氧氟沙星消旋体后,血浆中右旋氧氟沙星的浓度始终高于其左旋体,右旋体与左旋体的Cmax比值为1.3,AUC0-t比值为1.7,配对student’s t-检验结果表明,均具有显著性差异(P<0.05),说明盐酸氧氟沙星对映体在大鼠体内的药物动力学具有立体选择性。通过检测给予大鼠盐酸左氧氟沙星后的血药浓度,考察盐酸左氧氟沙星在大鼠体内代谢过程中的构型转化,实验结果显示在血浆中并没有检测到其右旋体,证明左氧氟沙星在大鼠体内代谢过程中不发生构型转化。
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