基于抗真菌药物新靶点的计算机辅助药物设计研究

论文摘要

近年来,随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用,放射治疗和器官移植的广泛进行,导管和插管的普遍开展,以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加,致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升,深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。与此相对应的是,目前临床上常用的抗真菌药物存在疗效有限、毒副作用大、抗菌谱窄和易产生耐药性等问题,远不能满足临床治疗需要。因此迫切需要开发出新一代广谱、低毒、高效的抗真菌药物。我们针对抗真菌药物作用的新靶点—N-肉豆蔻酰基转移酶（NMT）,采用计算机辅助药物设计技术进行了已有NMT抑制剂的3D-QSAR和分子对接研究,分析和识别了靶酶活性位点的重要药物结合点,并在此基础上开展了全新NMT抑制剂的虚拟高通量筛选研究。 1.苯并呋喃类NMT抑制剂的三维定量构效关系研究 采用比较分子力场分析法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）,系统研究了40个苯并呋喃类N-肉豆蔻酰基转移酶（NMT）抑制剂的三维定量构效关系。在CoMFA研究中,考察了网格点步长对模型统计结果的影响。在CoMSIA研究中,系统考察了各种分子场组合、网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响,发现立体场、静电场、疏水场和氢键受体场的组合可得到最佳模型。所建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q2值分别为0.759和0.730,均具有较强的预测能力。利用CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系,阐明了化合物结构中苯并呋喃环上各位置取代基对抑酶活性的影响,为进一步结构优化提供了重要依据。 2.苯并噻唑类NMT抑制剂的三维定量构效关系和分子对接研究 采用CoMFA、CoMSIA和分子对接方法研究了苯并噻唑类NMT抑制剂的构效关系和作用模式。分子对接研究发现,氢键和疏水相互作用是该类化合物与靶酶的基本作用力。在进行3D-QSAR研究中,系统考察了各种参数对模型统计结果的影响。所建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q2值分别为0.670和0.732,均具有较强的预测能力。3D-QSAR与分子对接的研究结果相吻合,证明了模型的可靠性。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一章 N-肉豆蔻酰基转移酶研究进展
• 1. NMT的生物学功能
• 2. NMT的催化反应机制
• 3. NMT的三维结构特征
• 4. NMT抑制剂
• 参考文献
• 第二章 苯并呋喃类NMT抑制剂的3D-QSAR研究
• 1. 材料与方法
• 2. 结果与讨论
• 3. 结论
• 参考文献
• 第三章 苯并噻唑类NMT抑制剂的3D-QSAR和分子对接研究
• 1. 材料与方法
• 2. 结果与讨论
• 3. 结论
• 参考文献
• 第四章 白色念珠菌NMT中药物结合位点的MCSS分析
• 1. MCSS计算原理
• 2. 材料与方法
• 3. 结果与讨论
• 4. 结论
• 参考文献
• 第五章 NMT家族的进化踪迹分析研究
• 1. 进化踪迹分析原理
• 2. 材料与方法
• 3. 结果与讨论
• 4. 结论
• 参考文献
• 第六章 全新NMT抑制剂的虚拟高通量筛选
• 1. 虚拟高通量筛选技术概述
• 2. 材料与方法
• 3. 结果与讨论
• 4. 结论
• 参考文献
• 附录一 NMT家族的多元序列联配结果
• 附录二 研究生期间发表的论文
• 致谢