叶酸靶向HCPT壳聚糖纳米粒制备工艺研究

论文摘要

近几年国内外对喜树碱类药物新剂型的研究已显示出了良好的发展前景,目前研发重点主要集中在靶向制剂研究中,但要达到真正意义上的靶向药物治疗还远远不足,而对这些方面的研究也必将成为肿瘤治疗的主攻方向。叶酸受体被认为是一种较好的肿瘤标记物,目前已被开发作为临床诊断肿瘤的标记物。壳聚糖作为一种优良的天然高分子材料,因其可生物降解性、生物粘附性、与人体不发生免疫作用等优点,与叶酸结合,可作为靶向输送载药系统。本文采用超临界流体抗溶剂法（SAS）制备HCPT纳米粒。由于HCPT不溶于超临界CO2,且其临界温度低、无毒、不可燃、价格低廉,所以本实验采用超临界CO2流体,并选择二甲基亚砜（DMSO）为溶剂,抗溶剂法制备微细粉体。具体的研究内容如下:通过SAS法制得粒径范围小于200nm的HCPT纳米粒。此外,运用LC/MS,FT-IR,XRD,DSC分析证明SAS反应后HCPT呈现无定型态,且无溶剂残留。本研究的主要目的是制备无溶剂残留具有靶向治疗效果的缓释药物纳米粒,即叶酸靶向HCPT壳聚糖纳米粒。其制备过程为:首先由叶酸合成的叶酸活性酯与壳聚糖偶联生成叶酸-壳聚糖偶联物,此复合物在酸性条件下,加入多聚磷酸钠溶液,交联聚合包膜超临界流体抗溶剂法制得的HCPT纳米粒,可生成该靶向纳米粒。文章利用Design-Expert7.0实验设计软件通过响应值载药量、包封率、得率和粒径对所制得的叶酸靶向HCPT壳聚糖纳米粒制备过程影响因素（叶酸-壳聚糖偶联物浓度、TPP浓度、HCPT加入量和反应时间）进行了分析。得出各自最优工艺条件和综合最佳工艺条件。分析认为在工艺条件为:叶酸-壳聚糖浓度为2.00mg/mL、TPP浓度为7.75 mg/mL、HCPT纳米粒质量为8.24mg、反应时间为47.5min,叶酸靶向HCPT壳聚糖纳米粒的载药量、包封率、得率和粒径同时达到一个总体的优化结果,分别为:87.96%、72.78%、33.02%和353.6nm。本研究采用的靶向纳米粒制备方法为其他材料的制备提供了实验依据。并为以后的叶酸HCPT壳聚糖纳米粒在体外体内的药物治疗研究提供了有效的研究基础。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1 绪论
• 1.1 引言
• 1.1.1 羟基喜树碱（HCPT）抗肿瘤作用的基础
• 1.1.2 叶酸受体-本研究的靶点
• 1.1.3 壳聚糖在药物缓释中的研究
• 1.2 本课题的研究目的与意义
• 1.2.1 研究目的与内容
• 1.2.2 创新之处
• 2 HCPT纳米粒和壳聚糖纳米粒的总体制备思路
• 2.1 引言
• 2.1.1 壳聚糖纳米粒制备方法研究
• 2.1.2 HCPT剂型的研究
• 2.2 传统和新型壳聚糖-药物纳米粒制备过程对比研究
• 2.3 本章小结
• 3 超临界流体技术制备HCPT纳米粒
• 3.1 引言
• 3.1.1 超临界流体
• 3.1.2 超临界流体制备超微粉体的方法
• 3.2 材料和方法
• 3.2.1 实验材料
• 3.2.2 实验装置
• 3.2.3 实验流程
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 质谱（LC-MS）分析
• 3.3.2 x-衍射（XRD）研究
• 3.3.3 差示扫描量热法（DSC）分析
• 3.3.4 形态观察与粒径测定
• 3.4 本章小结
• 4 叶酸靶向HCPT壳聚糖纳米粒制备工艺
• 4.1 引言
• 4.1.1 响应面分析法
• 4.2 材料和方法
• 4.2.1 实验材料
• 4.2.2 叶酸活性酯的制备
• 4.2.3 叶酸-壳聚糖偶联物的制备
• 4.2.4 叶酸靶向HCPT壳聚糖纳米粒的制备
• 4.2.5 HCPT标准曲线绘制及所获纳米粒包封率与载药量的测定
• 4.2.6 响应面实验设计
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 紫外可见吸收光谱分析
• 4.3.2 形态观察与粒径分析
• 4.3.3 利用响应面分析方法确定最优工艺条件
• 4.3.4 最优工艺的推导及验证
• 4.4 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 攻读学位期间发表的学术论文
• 致谢