论文摘要
目的:本研究以生物—心理—社会医学模式下社会心理应激因素致病作用日益受到重视为背景,以中医络病理论为指导,通过临床流行病学调查建立定性与定量相结合的冠心病心绞痛证候辨证标准,基于证候组合与分布规律探讨络气变化在冠心病心绞痛病机演变中的作用;依据证候辨证标准建立络气虚滞证候模型及络气虚滞型动脉粥样硬化（Atherosclerosis,As）大鼠模型,并综合评价,探讨其代谢物谱特征;研究模型大鼠神经内分泌免疫（neuro-endocrine-immunity,NEI）网络相关因子变化规律及其与As病变的关系;离体观察与络气虚滞证候因素相关的血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）促大鼠血管平滑肌细胞（vascular smooth musclecells,VSMCs）增殖的信号通路机制及通络药物干预作用。基于上述临床与基础研究探讨络气虚滞证候因素对As病变的影响,为研究社会心理因素作用提供实验依据,并初步揭示络气虚滞证候的病理生理学基础,同时佐证络病理论科学价值。方法:本文包括四部分研究:1冠心病心绞痛中医证候量化辨证标准研究1.1冠心病心绞痛临床流行病学调查以文献研究和专家咨询为基础,确定调查与冠心病心绞痛相关的中医证候信息并予以综合分级量化,制定临床调查表,选择北京、上海、广州、济南、沈阳、长春等地8个调查中心,开展多中心大样本冠心病心绞痛患者中医证候临床流行病学现况调查。调查过程中严格质量控制,保证调查数据真实可靠。1.2冠心病心绞痛量化辨证标准的建立对收集的符合入选与排除标准的403例冠心病心绞痛患者,按3:1分为运算组（302名）和考核组（101名）。采用基于熵的复杂系统分划方法（entropy-based complex systems partition method,ECSPM）提取运算组302例患者症状信息,计算症状贡献度,运用诊断性试验受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve,ROC）分析建立证候辨证阈值,形成量化辨证标准。以考核组101例患者进行辨证标准的前瞻性检验。1.3冠心病心绞痛中医证候组合与分布规律研究以ECSPM进行冠心病心绞痛证候关联度分析,计算各证候在全部冠心病心绞痛患者中所占比例,根据关联度分析及证候分布情况探讨其病机特点。2络气虚滞型As大鼠模型的建立及其评价以建立的络气虚滞证辨证标准为依据,根据中医“劳则气耗”理论,以“基础饮食+负重游泳”建立络气虚滞证候模型,以维生素D3灌胃、高蛋氨酸和高脂饲料喂养建立As模型,以两种造模因素叠加建立络气虚滞型大鼠As模型（复合模犁）。Wistar大鼠随机分为7组:①正常对照组。②As模型组。③络气虚滞组（负重游泳组）。④络气虚滞型As模型组（复合模型组）。⑤通心络大剂量组。⑥通心络小剂量组。⑦辛伐他汀组。以一般状况观察及表征半定量评分、力竭游泳时间、悬杆及旷场实验、电生理检测客观评价络气虚滞主要证候信息（乏力、气短、神疲、心悸症状）在模型大鼠的表现;以丰动脉光镜及电镜形态学观察、免疫组化技术α-肌动蛋白（α-actin）标记染色、血中总胆固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）和同型半胱氨酸（homocysteine,HCY）检测评价As病变程度;以代谢组学技术分析大鼠血浆代谢物谱变化。3络气虚滞型As大鼠NEI网络相关因子变化及通心络干预研究以建立的络气虚滞模型、As模型及复合模型大鼠为研究对象,探讨络气虚滞状态下NEI网络相关因子变化规律及其对As病变的影响。动物分组及干预同上,实验结束后麻醉大鼠经颈动脉插管采集血液标本,分离血浆或血清,检测下丘脑—垂体—肾上腺轴指标（hypothalamo-pituitary-adrenal axis,HPAA）:下丘脑组织促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone,CRH）、血浆促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrop（h）ic hormone,ACTH）和血清皮质酮（corticosterone,CORT）（放射免疫分析法）,交感肾上腺髓质:血清去甲肾上腺素（norepinephrine,NE）、肾上腺素（epinephrine,E）（ELISA法）,肾素—血管紧张素—醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS）:血浆肾素活性（plasma renin activity,PRA）、醛固酮（aldosterone,ALD）、血浆及组织AngⅡ（放射免疫分析法）,细胞因子:血清白介素（interlcukin,IL）-6（放射免疫分析法）、干扰素（interferon,IFN）-γ（ELISA法）;留取大鼠胸主动脉常规制作石蜡组织切片,免疫组化技术检测主动脉增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen,PCNA）蛋白表达。4 AngⅡ对大鼠VSMCs增殖影响的信号转导机制及通心络干预作用研究选择络气虚滞证候因素干预引起NEI网络紊乱的主要效应因子AngⅡ,探讨其对体外培养大鼠VSMCs增殖影响的信号转导机制及通心络干预作用,为证候因素干预血管病变的作用机制提供实验依据。采用组织贴块法培养原代大鼠VSMCs,通过MTT法检测细胞增殖能力,流式细胞术检测细胞周期,激光共聚焦显微镜观察STAT3核转位,Westernblot检测Janus激酶（Janus Kinase,JAK）2、信号转导和转录激活因子（signaltransducer and activator of transcription,STAT）3蛋白及其磷酸化蛋白表达,以JAK2特异性抑制剂AG490和辛伐他汀做对照,探讨AngⅡ对VSMCs增殖影响的信号转导机制及通心络干预作用。结果:1.冠心病心绞痛中医证候量化辨证标准建立1.1冠心病心绞痛证候提取及其量化辨证标准基于症状无监督分析共提取出与冠心病心绞痛相关的8个证候,其症状对证候的贡献度（症状名右下角数字）及证候辨证阈值（证候名右下脚数字）分别为:①络气郁滞证5:、心胸憋闷4、善太息3、情志抑郁3、烦躁2、脉弦1;②络气虚滞6:心胸隐痛1、心悸2、气短2、神疲3、乏力3、懒言2、舌淡1、脉弱1;③痰浊4:头重如蒙2、口粘腻2、痰多3、胸脘痞闷2、体胖1、肢体困重2、苔白腻2、脉弦滑1;④血瘀3:胸痛如刺如绞痛有定处3、面色晦暗2、口唇青紫3、舌紫暗或有瘀斑瘀点3、脉涩2;⑤阴虚7:五心烦热3、失眠3、多梦3、潮热盗汗3、腰膝酸软2、少苔或无苔1、脉细数1;⑥郁热6:面红2、口干2、口苦3、溲赤2、便秘2、舌红1、苔黄1、脉数2;⑦阳虚5:面色白光白2、小便清长1、面浮肢肿1、畏寒3、肢冷3、舌淡胖1、脉沉迟无力1;⑧痰热3:口粘腻2、苔黄腻2、脉滑数1咳吐黄痰2。1.2冠心病心绞痛证候组合与分布规律证候关联度分析结果:络气郁滞证可与郁热证、血瘀证、痰热证、痰浊证、阴虚证相关联,络气虚滞证可与痰浊证、阳虚证、血瘀证、阴虚证相关联。证候分布比例:全部冠心病心绞痛患者均有络气郁滞或络气虚滞证候表现,络气虚滞证患者232例,占403例调查患者的57.6%,络气郁滞证占31.5%（127例）,兼有络气虚滞与郁滞证者占10.9%（44例）,而既往研究较多的血瘀证占60.3%（243例）,痰浊（热）证占43.4%（175例）,其次为阴虚证40.4%（163例）、郁热证32.8%（132例）、阳虚证14.9%（60例）。1.3基于证候组合与分布规律提出冠心病中医病机观点络气郁滞或虚滞为冠心病心绞痛的始动因素并贯穿全过程,痰、瘀既是继发于络气郁滞或络气虚滞基础上的病理产物又成为继发性致病因素,络气郁而化火伤阴,出现气郁→郁热→阴虚的病机变化,气虚日久又可发展为阳虚。表明络气郁滞、络气虚滞为冠心病心绞痛的基础证候,在此基础上形成血瘀、痰浊（热）、郁热、阴虚、阳虚等为兼夹证候,从络气变化切入研究冠心病心绞痛把握住了其病机根本,有助于更深刻揭示冠心病心绞痛的病理机制。2络气虚滞型As大鼠模型的建立及其评价2.1络气虚滞证候模型评价与正常对照组相比,络气虚滞模型组大鼠出现精神不振、眯眼懒动、皮毛少泽、体重减轻、缩肩拱背、鼠尾淡白等表现,生物学表征评分明显升高（P＜0.01）;力竭游泳时间与游泳第一天比较明显减少（P＜0.01）;悬杆时间也明显缩短（P＜0.01）;旷场实验中央格停留时间明显延长（P＜0.05）,水平运动及垂直运动得分均明显减少（P＜0.05）;呼吸频率和心率明显加快（P＜0.0 1）。以上表现反映了络气虚滞证乏力、神疲、气短、心悸等临床症状与络气虚滞大鼠具有较好一致性。2.2 As模型评价As模型组除体重下降明显外,生物学表征改变均不明显,旷场实验和生理功能指标均无异常（P＞0.05）。光镜观察显示内皮细胞脱失,内膜增厚,VSMCs排列紊乱,胶原纤维增生,局部管壁向管腔突出;电镜观察显示内皮受损,表面有沉积物,平滑肌细胞胞质内线粒体溶解,内质网扩张;免疫组化染色显示中膜平滑肌细胞α-actin阳性染色细胞明显减少,血中TC、LDL和HCY明显升高（P＜0.01）。以上结果显示该模型表现出As早期纤维增生性斑块的病理特点。2.3复合模型评价复合模型表现出精神萎顿、反应迟钝、皮毛枯槁、被毛脱落等,生物学表征评分明显升高（P＜0.01）;力竭游泳时间明显缩短（与同组第1天比较P＜0.01）;悬杆时间明显缩短（与正常对照组和As模型组比较均P＜0.01）;旷场实验中央格停留时间明显延长（P＜0.05）,水平运动和垂直运动得分明显减小（P＜0.01）,垂直运动与As模型组比较亦有显著性差异（P＜0.05）;呼吸、心跳加快（与正常对照组及As模型组比较均P＜0.01）。同时形态学观察显示复合模型组病理学改变较As模型组不同程度加重,免疫组化显示α-actin阳性细胞明显减少,血脂紊乱,血中同型半胱氨酸升高。表明复合模型组既具备络气虚滞证候表现,又具备As病理表现,两种表现均不同程度加重。2.4代谢组学结果与正常对照组比较,As模型组、络气虚滞组、复合模型组血浆代谢物谱均存在明显差异,初步鉴定出不同模型相对于正常对照组的潜在生物标志物。经分析发现,胆汁酸类和磷脂类代谢物在As模型呈升高趋势,而络气虚滞模型则呈下降趋势,前者在复合模型亦呈上升趋势,而后者则呈下降趋势;氨基酸类和肉碱类在三种模型中均呈下降趋势。2.5药物干预作用通心络明显改善与证候干预相关的生物学表征评分（P＜0.01）,延长力竭游泳时间和悬杆时间（P＜0.01）,缩短中央格停留时间,改善水平运动和垂直运动评分（P＜0.05）,降低心率和呼吸频率（P＜0.01）;同时通心络也可显著改善主动脉形态与结构改变,促进VSMCs表型由合成型向收缩型转变,降低TC、LDL和HCY（P＜0.05,P＜0.01）。辛伐他汀以改善主动脉局部病理改变为主,虽对力竭游泳时间和悬杆时间表现出一定作用,但作用不及通心络,对复合模型与证候相关的生物学表征、电生理、旷场实验变化没有改善作用。3络气虚滞型As大鼠NEI网络相关因子变化及通心络干预研究3.1 HPAA变化模型变化:与正常对照组比较,As模型组下丘脑组织CRH、血浆ACTH、血清CORT均无统计学差异（P＞0.05）;络气虚滞组ACTH和CORT明显升高（P＜0.01）,CRH表现出下降趋势,但无统计学差异（P＞0.05）;复合模型组CRH明显下降（P＜0.01）,ACTH和CORT明显升高（P＜0.01）。药物干预:与复合模型组比较,通心络大剂量组能显著升高CRH水平（P＜0.05）,降低ACTH水平（P＜0.05）,通心络大小剂量组均能显著降低CORT水平（P＜0.05）,辛伐他汀组与复合模型组比较变化无显著差异（P＞0.05）。3.2交感—肾上腺髓质指标结果模型变化:与正常对照组比较,As模型组E、NE指标有上升趋势但无统计学意义（P＞0.05）;络气虚滞组E、NE明显升高（P＜0.01）,与As模型组比较亦显著升高（P＜0.01）;复合模型组E、NE亦明显升高（P＜0.05）。药物干预:与复合模型组比较,通心络大小剂量组E、NE均显著下降（P＜0.05）,辛伐他汀组与复合模型组比较无差著性差异（P＞0.05）3.3 RAAS变化模型变化:与正常对照组比较,As模型组血中PRA、AngⅡ、ALD变化均无显著差异（P＞0.05）;络气虚滞组PRA、AngⅡ明显升高（P＜0.05）,ALD变化无显著性差异（P＞0.05）;复合模型组PRA、AngⅡ和ALD均显著升高（P＜0.01,P＜0.05,P＜0.01）。与正常对照组比较,As模型组主动脉组织AngⅡ明显升高（P＜0.05）,络气虚滞组主动脉组织AngⅡ具有上升趋势但无统计学意义（P＞0.05）,复合模型组主动脉组织AngⅡ亦明显升高（P＜0.01）。药物干预:与复合模型组比较,辛伐他汀能显著降低PRA和AngⅡ水平（P＜0.05）,通心络大小剂量均能显著降低PRA、AngⅡ和ALD水平（P＜0.05,P＜0.05,P＜0.01）。辛伐他汀和通心络大小剂量均显著降低组织AngⅡ水平（P＜0.01,P＜0.01,P＜0.05）3.4细胞因子结果模型变化:与正常对照组比较,As模型组和络气虚滞组IFN-γ明显下降（P＜0.05,P＜0.01）,IL-6变化无统计学差异（P＞0.05）,复合模型组IFN-γ明显下降（P＜0.01）,IL-6明显升高（P＜0.05）。药物干预:与复合模型组比较,辛伐他汀能显著升高IFN-γ水平（P＜0.05）,降低IL-6水平（P＜0.05）,通心络小剂量组能明显升高IFN-γ水平（P＜0.01）,通心络大剂量组既能明显升高IFN-γ水平（P＜0.05）,又能降低IL-6水平（P＜0.05）。3.5各组主动脉组织PCNA免疫组化结果正常对照组和络气虚滞组未见PCNA阳性细胞,As模型组和复合模型组血管中膜可见大量PCNA阳性细胞,PCNA阳性细胞计数,复合模型组显著高于As模型组（P＜0.01）。各用药组干预后PCNA阳性细胞数均显著减少（P＜0.01）。4 AngⅡ对大鼠VSMCs增殖影响的信号转导机制及通心络干预作用研究4.1 AngⅡ对大鼠VSMCs增殖的影响与正常对照组比较,10-8、10-7、10-5、10-6mol/L的AngⅡ均能显著促进平滑肌细胞增殖（P＜0.05,P＜0.01）;与10-8mol/L的AngⅡ相比,10-7、10-6、10-5mol/L的OD值显著升高（P＜0.01）;10-7、10-6、10-5mol/L的AngⅡOD值无统计学意义。4.2药物对AngⅡ诱导的大鼠VSMCs增殖的干预作用AG490（10、20、50、100、200μmol/L）、辛伐他汀（0.01、0.1、1、10μmol/L）、通心络（100、200、500μg/ml）均不同程度抑制10-7mol/LAngⅡ诱导的大鼠VSMCs增殖（P＜0.05,P＜0.01）,具有一定的剂量依赖性。4.3 AngⅡ对大鼠VSMCs细胞周期影响及药物干预作用与正常对照组比较,10-7mol/L的AngⅡS期细胞比例显著增加,G0/G1期细胞周期所占比例明显减少,（P＜0.01）,各用药组干预后S期细胞比例显著下降,G0/G1期细胞比例明显增加（P＜0.01）,各用药组之间无差著差异（P＞0.05）。4.4 AngⅡ对大鼠VSMCs STAT3核转位的影响及药物干预作用正常对照组STAT3胞浆、胞核均表达,AngⅡ组120 min时STAT3明显由胞浆向胞核聚集,即发生核转位,10 min时核转位不明显,各用药组均能抑制AngⅡ作用120min引起的STAT3核转位。4.5 AngⅡ对大鼠VSMCs JAK2/STAT3信号通路蛋白影响及药物干预作用与正常对照组比较,AngⅡ组10 min时p-JAK2表达明显增加（P＜0.05）,p-STAT3表达没有明显变化（P＞0.05）;AngⅡ组120 min时p-JAK2和p-STAT3表达均明显增加（P＜0.05,P＜0.01）。与AngⅡ组比较,AG490组10min、120min p-JAK2和p-STAT3表达明显下降（P＜0.05）;通心络大剂量组和中剂量组120min时p-JAK2和p-STAT3表达均明显下降（P＜0.01,P＜0.05）;辛伐他汀组和通心络小剂量仅120min时p-STAT3表达显著下降（P＜0.05）。实验过程中各组JAK2和STAT3蛋白总量无显著差异（P＞0.05）。结论:1本研究以络病理论为指导,以文献研究、专家咨询为基础,通过多中心、大样本临床流行病学调查建立冠心病心绞痛证候辨证标准,运用基于熵的复杂系统分划方法从原始症状无监督分析入手,建立量化证候辨证标准,避免单纯依靠文献研究或专家经验所致主观偏倚;由于构成证候的症状之间存在着非线性复杂关系,该方法较之既往研究中采用的处理线性关系方法更为准确的反映了症状间相互作用的复杂关系,为建立证候模型并探讨其病理生理学基础奠定基础。2基于证候组合与分布规律探讨冠心病心绞痛病机特点,研究结果显示络气郁滞或络气虚滞与血瘀、痰浊（热）、郁热、阴虚、阳虚等证候形成较强的关联关系,而络气郁滞或络气虚滞存在于所有冠心病心绞痛患者,所占比例高于血瘀、痰浊（热）、郁热、阴虚、阳虚等证候所占比例,显示络气变化所致郁滞或虚滞为冠心病心绞痛的始发病因并贯穿病变全过程,而国内医学界几十年来所重视和研究的血瘀、痰浊（热）等因素为冠心病心绞痛的继发致病因素。从络气切入研究冠心病心绞痛不同于已有从血瘀、痰浊切入开展的研究,显示了气血相关的络病理论特色,对生物—心理—社会医学模式下探讨各种社会心理因素的致病作用具有重要指导意义。3以建立的络气虚滞证候辨证标准为依据,以“基础饮食+负重游泳”建立络气虚滞大鼠模型,从大鼠一般状况观察、生物学表征半定量评分、力竭游泳时间、悬杆实验、行为学观察、电生理检测客观评价模型大鼠络气虚滞证主要症状乏力、神疲、气短、心悸与标准一致性,也是本研究的特色之一。以As大鼠模型叠加“基础饮食+负重游泳”建立病证复合动物模型,模型大鼠既具有早期纤维增生性As的局部病理特点,又表现出络气虚滞宏观证候,代谢组学方法分析显示3种模型代谢物谱存在明显差异,这为探讨其病理生理学基础及络气虚滞证候因素对As病变的影响奠定了基础。4探讨络气虚滞型As大鼠模NEI网络相关因子变化规律,络气虚滞证候状态下下丘脑—垂体—肾上腺轴调节功能紊乱、交感肾上腺髓质与肾素—血管紧张素—醛固酮激活,而As模型没有显著变化。络气虚滞证候因素使复合模型NEI网络相关因子变化紊乱且不同程度加重的同时,又促使As病理造模因素引起的组织AngⅡ升高,总体效应表现为复合模型反映平滑肌细胞增殖的PCNA表达明显高于As模型,揭示了络气虚滞证候因素可通过引起NEI网络内相关因子调控失常影响As病变。5以络气虚滞证候因素作用相关的AngⅡ为干预因子,探讨其对体外培养大鼠主动脉平滑肌细胞增殖作用的影响及其相关信号转导机制。结果表明AngⅡ可明显促进大鼠平滑肌细胞增殖,与其促进细胞由G0/G1期进入S期有关。同时AngⅡ可促进平滑肌细胞p-JAK2和p-STAT3表达,促进STAT3核转位,而上述作用可被JAK2的特异性阻断剂AG490阻断,显示其促平滑肌细胞增殖作用与JAK2/STAT3信号通路有关。6复方通心络和辛伐他汀对叠加证候造模因素和病理造模因素的复合模型的作用显示:二者均可改善局部病理改变,并通过作用于JAK2/STAT3信号通路抑制AngⅡ引起的血管平滑肌细胞增殖;通心络同时显著改善与络气虚滞证候因素相关的大鼠行为学、电生理等宏观表现,而辛伐他汀对证候变化基本无改善作用;特别是通心络改善络气虚滞证候因素干预之后引起的NEI网络相关因子紊乱表现出辛伐他汀不具备的整合调节作用,这对于现代生活条件下各种社会心理因素与病理因素叠加造成人体复杂病理生理现象的防治具有更广泛意义。
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