G蛋白偶联受体—配体计算对接研究

论文摘要

G蛋白偶联受体(GPCR)是一种重要的信号分子受体,在生命活动中起着重要作用,是大约50%所有现代药物的作用目标。随着计算机计算能力的大大增强及人们对生理活性分子与生物分子相互作用更加深刻的认识,使用计算对接方法预测蛋白质与配体间的精确结合模式已成为可能。GPCR―配体计算对接的研究,对计算机辅助药物设计等应用有着重要的意义。使用对接方法通常意味着要生成大量的复合物候选构象,如何从里面挑出最接近天然构象是一个棘手问题。和传统基于能量的方法不同,本文给出了一种基于支持向量回归(SVR)的方法,以候选构象的能量项、对接前后能量项差及配体位置相关特征作为输入,通过预测配体RMSD来挑选最接近天然构象,有助于从对接结果中挑选出更加精确的预测复合物。GPCR的3D同源建模仍是合理药物设计的主要技术,因此在对接中支持受体柔性有着重要的意义。本文从局部和全局两个层面上给出了支持受体柔性的对接方法。首先在对接过程中,根据配体位置信息识别受体局部柔性区域,然后使用Rosetta的loop优化协议来模拟柔性。在5个不同精度的GPCR同源模型与同一个配体对接实例上,发现引入局部柔性能生成更多的高质量复合物构象。其次在对接中使用多个受体构象与同一配体对接,从而实现了在全局构象柔性基础上的对接。通过SVR方法探索得到的对接结果选择方法减轻了对接问题中产生高精度结果的压力,而通过对接过程中受体柔性的引入,又使对接结果有利于产生高精度结果。本文为GPCR―配体高精度计算对接进行了有意的探索。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 引言
• 1.1 课题背景
• 1.2 研究内容
• 1.3 研究意义
• 1.4 本文组织结构
• 第二章 GPCR―配体计算对接技术概述
• 2.1 GPCR的结构与功能
• 2.2 蛋白质结构及其面向计算机的描述
• 2.2.1 蛋白质结构
• 2.2.2 面向计算机的蛋白质表示方法
• 2.3 蛋白质小分子对接
• 2.4 RosettaLigand蛋白质―配体对接系统建模
• 2.4.1 蛋白质―配体对接系统表示
• 2.4.2 对接过程
• 2.4.3 能量函数
• 2.5 本章小结
• 第三章 基于SVR的复合物近天然构象分辨方法
• 3.1 引言
• 3.2 方法和材料
• 3.2.1 SVR 基本原理
• 3.2.2 数据集构造
• 3.2.3 特征选取
• 3.2.4 SVR训练
• 3.3 结果与分析
• 3.3.1 比较PLRMSD和LRMSD
• 3.3.2 比较基于SVR的方法与RosettaLigand方法
• 3.3.3 分析
• 3.4 本章小结
• 第四章 GPCR―配体对接过程中的受体柔性支持技术
• 4.1 引言
• 4.2 局部柔性支持
• 4.2.1 对接过程中的GPCR柔性建模
• 4.2.2 引进受体柔性的对接算法
• 4.2.3 实验数据来源
• 4.2.4 比较LRMSD
• 4.2.5 受体柔性效果
• 4.3 全局柔性支持
• 4.3.1 多受体构象对接方法
• 4.3.2 实验设计与比较策略
• 4.3.3 结果与分析
• 4.4 本章小结
• 第五章 总结与展望
• 5.1 工作总结
• 5.2 研究展望
• 参考文献
• 发表文章目录及科研项目
• 致谢