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温度/pH双重敏感纳米凝胶的构建、药物偶联与新型血管栓塞材料的研究

2020-12-11阅读(119)

温度/pH双重敏感纳米凝胶的构建、药物偶联与新型血管栓塞材料的研究

论文摘要

纳米凝胶是尺寸范围在10-1,000 nm内的聚合物三维网络结构,其结构介于支链聚合物和宏观网状交联网络之间。由于聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）纳米凝胶具有独特的温度刺激响应特性、良好的生物相容性,近年来在生物医学领域得到了广泛的关注。本论文采用经典沉淀聚合方法,制备了NIPAM与多种功能单体的共聚物温敏纳米凝胶。对这些温敏纳米凝胶水分散体的溶胶-凝胶相变行为进行了深入研究,并初步考察了其作为可显影的智能血管栓塞材料进行肿瘤介入治疗的可能性。具体内容如下（1）分别采用了乳液聚合（EP）、种子乳液聚合（SEP）和无皂乳液聚合（SFEP）方法制备了PNIPAM、聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸）（PNA）和聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸-β-硫酸乙酯）（PNS）纳米凝胶,并对反应条件进行了考察。结果表明,随着十二烷基硫酸钠（SDS）的用量增加,PNIPAM纳米凝胶和PNA纳米凝胶的粒径及其分布降低。而对于PNS纳米凝胶,SDS用量增加会导致其粒径分布变宽,因此采用SFEP的方法制备的PNS纳米凝胶具有更好粒径分布。对纳米凝胶粒径的温度依赖性考察表明,交联剂用量的增加导致凝胶网络更为致密,纳米凝胶的溶胀程度降低。（2）PNA纳米凝胶具有温度、pH双重敏感性,其粒径随温度的升高或pH降低而收缩,并且受溶液中电解质浓度的影响显著。特别是核-壳型PNA纳米凝胶,对pH的变化更加敏感。随温度的升高,高浓度PNA纳米凝胶水分散体依次经历玻璃态胶体、清澈流体、浑浊流体、半固态收缩凝胶以及相分离的过程,但是在缓冲盐溶液中玻璃态胶体是PNA悬浮液唯一的凝胶态,其相变温度随溶液pH、纳米凝胶浓度和凝胶AA含量的升高而升高。（3）在pH 5.0时,8%的PNA-8纳米凝胶分散体在25-40℃范围内都保持较低的粘度；但是当pH达到7.4,温度为37℃时,悬浮液会迅速形成凝胶。体内实验也证实8%的PNA-8纳米凝胶悬浮液能够在原位形成凝胶。MTT试验表明,该纳米凝胶其有较低的细胞毒性,有望发展成新型温度、pH双重敏感的血管栓塞材料和可注射原位凝胶药物传递系统。（4）采用酸敏感的腙键将抗肿瘤药物阿霉素（DOX）与PNA纳米凝胶进行了偶联,成功地实现了PNA纳米凝胶的pH敏感降解释药。通过MTT法和流式细胞仪的方法发现,PNA纳米凝胶可以在43℃的热疗温度下更多地为肿瘤细胞所吞噬。这可能是因为PNA纳米凝胶在相变温度之上发生亲疏水性的转变,由于疏水性的增强,对细胞吞噬更为有利。由于这种温度/pH敏感的细胞摄取行为,以及pH敏感降解释药行为,偶联阿霉素的PNA纳米凝胶有望发展成新型的抗肿瘤药物的温度靶向传递系统。（5）硫酸钡是一种良好的X-射线对比剂,广泛用于医学成像与诊断。利用PNS纳米凝胶中的硫酸根基团,成功地制备了负载硫酸钡的PNS（PNS-Ba）纳米凝胶。PNS-Ba纳米凝胶微观形貌呈椭球形,BaSO4在凝胶中可以起到交联剂的作用,有助于改善颗粒的单分散性并促使凝胶收缩。XRD等数据表明，由于三维凝胶网络的抑制作用,硫峻钡以无定形的状态分布其中。体外试验表明,Ba2+的泄露量极低,PNS-Ba具有良好的生物安全性。（6）高浓度的PNS-Ba纳米凝胶分散体其有温度敏感的溶胶-凝胶相变行为。优化试验表明，32%的PNS-3：1-Ba纳米凝胶分散体具有适宜的溶胶-凝胶相变温度,良好的体内栓塞效果。然而其显影功能较弱，需要进一步地提高。

论文目录

  • 摘要
  • Abstract
  • 1 绪论
  • 1.1 纳米凝胶的制备
  • 1.2 纳米凝胶的性质
  • 1.3 纳米凝胶在生物医学领域的应用
  • 1.4 本论文的指导思想及主要研究内容
  • 2 基于N-异丙基丙烯酰胺的共聚物纳米凝胶的合成与表征
  • 2.1 前言
  • 2.2 材料与方法
  • 2.3 结果与讨论
  • 2.4 本章小结
  • 3 温度/pH双重敏感的聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸）纳米凝胶分散液的相变行为及其体内外凝胶化评价
  • 3.1 前言
  • 3.2 材料与方法
  • 3.3 结果与讨论
  • 3.4 本章小结
  • 4 偶联阿霉素的聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸）纳米凝胶温度/pH双重敏感的细胞吞噬行为研究
  • 4.1 前言
  • 4.2 材料与方法
  • 4.3 结果与讨论
  • 4.4 本章小结
  • 5 载硫酸钡的聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸-β-硫酸乙酯）纳米凝胶血管成像与栓塞行为研究
  • 5.1 前言
  • 5.2 材料与方法
  • 5.3 结果与讨论
  • 5.4 本章小结
  • 6 全文总结
  • 6.1 本文主要研究内容
  • 6.2 特色与创新
  • 6.3 下一步工作的设想
  • 6.4 展望
  • 致谢
  • 参考文献
  • 附录1 攻读博士学位期间发表的学术论文目录
  • 附录2 主要缩写词表（按字母顺序排列）

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