论文摘要
近年来有机金属类抗癌化合物的研究引起了国内外的广泛关注,其中有机锡类配合物作为一种典型的金属类化合物在抗癌化合物的设计合成领域占有重要的地位。本课题组前期已对有机锡类抗癌化合物进行了深入系统的研究,提出了以有生物活性的O⌒O型螯合配体（配体与锡原子形成五员螯合环或六员螯合环）来合成单核R2SnL2型和双核[R2SnL]2O型（R为烃基;L为异羟肟酸）的新型抗癌化合物的设计构思。本文以苯环上引入不同电性取代基的苯甲酰异羟肟酸衍生物为配体,共合成了6个有机锡化合物,采用IR,1H NMR,13C NMR,119Sn NMR和单晶X-Ray.进行了结构表征。在研究[二-（对氯苯甲酰异羟肟酸）-二正丁基合锡]（DBDCT）结构特征与理化性质关系的基础上,建立了DBDCT原料药的质量标准,并建立了血浆样品的液-液萃取预处理方法及RP-HPLC血药浓度测定方法,进行了DBDCT在大鼠体内的初步吸收动力学探讨。第一部分为有机锡抗癌化合物的合成及其抗肿瘤活性研究。以在对位引入不同电性取代基的苯甲酰异羟肟酸衍生物为配体合成了6个有机锡化合物,并进行了结构表征,同时对其中两个化合物进行了单晶X-Ray分析。此外,在体外活性筛选的基础上,对其中活性较强的配合物2（DBDCT）还进行了体内抗肿瘤活性试验,结果表明配合物2显示出较强的体内抗肿瘤活性。第二部分在研究DBDCT结构特征与理化性质关系的基础上,建立了DBDCT原料药的质量控制方法。首次选用具有分离分析双重功能的HPLC法对DBDCT这一有机金属类抗癌化合物进行含量测定和有关物质检查。具体方法采用Diamonsil C18柱（250×4.6mm,5μm）,甲醇-水（40:60,用TFA调节pH至3.0）为流动相,检测波长为236nm。在此色谱条件下,DBDCT在2.0-80.0μg/ml范围内,其浓度与峰面积呈良好的线性关系（r=0.9997）,检出限为8ng（S/N=3）,精密度试验RSD=1.56%（n=5）,重复性试验RSD为1.47%（n=6）。本研究工作为DBDCT原料药质量控制提供了准确可行的分析方法。本课题进行了DBDCT在大鼠体内的初步吸收动力学研究,建立了血浆样品的液-液萃取预处理方法,通过色谱条件筛选,采用甲醇-水（30:70,用TFA调节pH至3.0）为流动相的RP-HPLC法,在236nm处测定大鼠血浆中DBDCT浓度。在此色谱条件下DBDCT在0.1-25.0μg/ml浓度范围内与其峰面积线性关系良好（r=0.9998）,检测限为9ng（S/N=3）;提取回收率＞85%,日内和日间精密度的RSD均＜10.0%,本文采用该方法对6只大鼠进行了单剂量注射DBDCT后的初步吸收动力学研究。试验结果表明,大鼠单剂量尾静脉注射DBDCT后,分布及消除速度快,其体内过程符合二室模型。
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标签：有机锡抗癌化合物论文; 合成论文; 质量标准论文; 吸收动力学论文;