导读:本文包含了药物活性分子论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:慢性粒细胞白血病(CML),噻唑氨基-苯甲酰胺,设计,合成
药物活性分子论文文献综述
刘娟[1]（2019）在《抗慢性粒细胞白血病小分子药物的设计、合成及体外活性测定》一文中研究指出慢性粒细胞白血病(CML)是一种克隆性造血干细胞紊乱、骨髓增生性疾病,以费城染色体(Ph)为特征,CML的发生和发展与Bcr-Abl酪氨酸激酶有着密切的联系。目前CML的治疗药物主要是靶向Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂(Bcr-Abl TKI),但Bcr-Abl基因点突变及P环突变等原因会使药物产生耐药性。耐药问题的出现促使药物研究者们积极寻找新的、高效、低毒的CML药物。本文以上市Bcr-Abl TKI的构效关系研究结果为指导,结合课题组前期研究基础,运用生物电子等排原理和活性结构拼合原理等方法,以达沙替尼(Dasatinib)结构中的噻唑环来替换伊马替尼(格列卫,Imatinib)中的嘧啶环,同时保留了Imatinib结构中的苯甲酰胺基团,设计了一系列全新结构的噻唑氨基-苯甲酰胺衍生物,期望得到可克服Imatinib及T315I突变所引起耐药问题的小分子药物。为了验证上述设计,首先利用分子模拟软件SYBYL-X2.0对所设计化合物与靶点Abl及Abl~(T315I)激酶进行分子对接模拟,并给出拟合打分值。分子模拟结果表明:所设计化合物与靶点Abl及Abl~(T315I)都有较好的作用强度,且部分化合物与Abl及Abl~(T315I)的作用强度均高于Imatinib,这在一定程度上说明所设计的目标化合物在理论上可克服Imatinib及T315I突变引起的耐药。以3-氨基苯甲酸为原料,其与硫氰酸铵、苯甲酰氯在以丙酮为溶剂的条件下生成中间体3-羧基苯基硫脲;3-羧基苯基硫脲和α-溴代烷基芳基酮经环合反应、N-酰化反应和水解反应等得到目标化合物。通过核磁共振法、质谱法、红外分光光度法和元素分析法等对所合成化合物进行了结构确证。利用带有化学发光检测器的酶标仪对对所合成目标化合物进行体外Abl和Abl~(T315I)激酶活性研究。研究结果显示:化合物3a,3e,3m,3n,3p,4c,4f和4g对Abl和Abl~(T315)有较好的抑制活性。其中,3m对Abl和Abl~(T315I)的IC_(50)(μM)值分别为1.273和39.89,而阳性对照药物Imatinib对Abl的IC _(50)(μM)值为0.398,对T315I突变则无效。利用MTS法测试所合成目标化合物对CML细胞株K562、伊马替尼耐药株K562/R、T315I突变株BaF_3-ABL-BCR-T315I及人正常肝细胞株L02的抗增殖活性。测试结果显示:大部分化合物对K562、K562/R细胞具有良好的抑制作用,尤其是化合物3m效果最佳,IC_(50)(μM)分别为8.32和7.308;化合物3m、3n和3p对于BaF_3-ABL-BCR-T315I细胞也有良好的抑制效果,其IC_(50)(μM)分别为36.59、19.12和19.75;所有化合物都对人正常肝细胞L02的作用微弱,其IC_(50)(μM)均大于100。(本文来源于《南华大学》期刊2019-05-01）
贾聪敏[2]（2019）在《基于分子振动特征的药物靶点识别及活性预测模型研究》一文中研究指出背景:目前,多数中药化学成分作用靶点及其生物活性尚不确定,这已成为阐明中药物质基础及其作用机制的瓶颈之一。中药化学成分作用靶点及其生物活性的研究有助于揭示中药在治疗疾病过程中发挥药效的程度以及为中药化学成分在体内发挥疗效的机制提供线索与指导,也有助于中药化学成分作用靶点的重新定位。随着科学技术的进步与发展,越来越多的中药化学成分被发现。由于时间与资金成本的限制,利用传统实验的方法进行中药化学成分与相关靶点之间生物活性的测定面临很大的挑战,花费昂贵且效率较低。采用机器学习的方法构建药物与靶点的定量预测模型进行中药化学成分作用靶点的识别及活性预测弥补了传统实验的不足,具有高效低耗的特点,被认为是研究化合物作用靶点与其生物活性的有效手段。近年来,越来越多关于药物与靶点相互作用关系预测的模型被报道,这些模型大多数是判断药物与靶点之间是否存在相互作用关系,不能进行活性预测,只有少数模型用于预测药物与靶点之间的定量关系,这些定量模型预测性能较差且只是针对少量靶点,即模型的准确性和适用范围还需要进一步提高。因此建立预测性能高与适用范围广的药物与靶点相互作用关系的定量预测模型是研究中药化学成分潜在作用靶点及活性预测亟待解决的问题。目的:本文旨在构建预测性能高及适用范围广的药物靶点定量预测模型,弥补当前采用实验手段确定药物潜在作用靶点及生物活性所带来的不足之处,提高当前药物靶点定量预测模型的预测性能及适用范围,以期为阐明中药的物质基础及作用机制提供一定的线索与指导。方法:(1)药物与靶点相互作用定量关系数据库的考察。从数据的可靠性,准确性,完备性,可获得性以及适用性五个方面对已有的药物与靶点相互作用关系数据库进行考察。数据的可靠性主要是考察数据的来源,准确性主要考察数据库收录数据的标准(主要是活性值的单位)是否一致,完备性主要考察数据库对当前药物与靶点相互作用关系的覆盖程度,可获得性主要考察数据获得的难易程度,适用性主要考察数据信息是否完善。最终,基于这五个方面确定本文的最佳数据源。(2)药物与靶点定量预测模型的构建。①根据收集的药物与靶点相互作用关系数据,计算化合物的分子描述符及靶点的序列描述符,从分子振动的角度对化合物的描述符进行筛选得到化合物的特征描述符子集,最后整合为药物靶点定量关系数据集。②对数据集进行数据预处理,包括数据的清理,集成,变换,规约。数据清理是指清除异常值,数据集成是指对收集的数据进行整合,数据变换是指将数据转化成适用于建模的形式,数据规约是指对数据进行归一化处理。③特征筛选及模型构建,采用“Boruta”程序包进行特征筛选构建数据集的特征子集,分别采用随机森林,支持向量机,人工神经网络叁种机器学习算法进行药物靶点定量预测模型的构建。通过交叉验证的方法对模型的稳定性及预测性能进行验证,采用构建的模型对训练集和测试集分别进行预测,计算实验测得的值(真实值)和预测值之间的差值以及差值绝对值,分析训练集和测试集在每一差值范围内的样本量分布。绘制真实值与预测值的散点图,计算决定系数(R2)和均方误差(MSE)等回归模型的评价指标筛选最优模型。(3)通过与已报道的模型进行比较,判断本文所构建模型的准确性及适用范围。(4)最优预测模型在中药化学成分作用靶点识别及活性预测中的应用。收集Binding DB数据库中未参与本文模型建立的中药化学成分与靶点之间的定量关系,依据数据考察原则对数据进行收集整理获得新的数据集,采用已获得的最优模型对新的数据集进行预测,将预测值与真实值进行比较证明最优预测模型的准确性及适用性。结果:(1)选用ChEMBL数据库中的药物靶点定量关系数据作为本文的数据源。(2)建立了6个分别由EC50和KD值量化的药物靶点相互作用定量预测模型。基于本文收集的数据集分别建立了由EC50和KD值量化的药物与靶点相互作用关系的定量预测模型,涉及2207个化合物和1254个靶点共计21999条关系。从分子振动角度筛选出813个描述符表示化合物的特征子集。①采用随机森林算法构建的模型在训练集和测试集上具有良好的预测性能,EC50值量化的模型R2均大于0.96,MSE小于0.09;KD值量化的模型R2均大于0.94,MSE小于0.12;②采用支持向量机算法构建的模型在训练集上的预测性能优于测试集,EC50值量化的模型在训练集上的R2=0.9317,MSE=0.1270,测试集R2=0.5759,MSE=0.8356;KD值量化的模型在训练集上的R2=0.9099,MSE=0.1254,测试集R2=0.5083,MSE=0.7290;③采用人工神经网络算法构建的模型在训练集的预测性能也优于测试集,EC50值量化的模型在训练集的R2=0.7350,MSE=0.4867,测试集R2=0.5211,MSE=0.9590;KD值量化的模型在训练集上的R2=0.5857,MSE=0.5612,测试集R2=0.2961,MSE=1.019。比较数据集在每一差值绝对值范围内分布的样本量及上述回归模型的评价指标,随机森林算法构建的定量预测模型预测性能最好。(3)采用相同的模型评价指标与文献已报道的模型进行比较,结果表明本文构建的最优模型具有更高的预测准确性及适用范围。(4)采用本文构建的最优预测模型对Binding DB数据库中已有的但没有参与本文模型构建的中药化学成分与靶点的定量关系进行预测,结果表明本文预测的药物靶点相互作用关系与实验测量结果一致。在活性预测方面,实验测量的预测值均大于真实值,但是它们之间的差值集中在某一范围内。出现这种系统误差的原因可能是由于数据收集的来源不同,Binding DB数据库与ChEMBL数据库中的数据收入标准有所差异。可以通过设置校正因子来消除系统误差,校正因子可以由所有差值的平均值来表示。这也在一定程度上证明了本文建立的定量预测模型在中药化学成分作用靶点及活性预测方面的适用性。结论:本文首次提出了从分子振动的角度筛选化合物的分子描述符。成功建立了药物与靶点相互作用关系的定量预测模型。通过回归模型评价指标确定了随机森林算法构建的药物靶点定量预测模型为最优预测模型即模型具有更好的预测性能,支持向量机算法构建的药物靶点定量预测模型可能存在过拟合,人工神经网络算法构建的药物靶点定量预测模型可能存在欠拟合。通过比较,本文建立的最优模型的预测性能及适用范围均优于文献已经报道的最优模型。最终,在最优模型的基础上,对Binding DB数据库中的部分中药化学成分与靶点相互作用关系进行了定量预测,结果表明本文构建的药物与靶点相互作用关系定量预测模型在中药化学成分作用靶点及活性预测中的适用性,证明了从分子振动角度确定化合物描述符的客观性。(本文来源于《北京中医药大学》期刊2019-05-01）
牛娟[3]（2018）在《抗菌药物活性分子检测体系的构建及光谱研究》一文中研究指出抗菌药物作为一类重要的杀菌或抑菌的活性药物,在人类疾病治疗以及维护人类健康方面皆发挥着重要功能。随着医学水平的不断提升,各种抗菌药物的潜在毒副作用也更加明晰。抗菌药物的灵敏、快速检测是药物服用、注射、剂量控制以及药物制剂生产过程中含量标定的基本前提。近年来,随着检测技术在药物分析领域的发展,各种检测方法不断呈现,但是快速、简单的检测手段依然是众多学者研究的方向。论文基于Mn掺杂Zn S量子点的优越磷光性能,尝试构建了盐酸洛美沙星、烟酸诺氟沙星及妥布霉素的灵敏检测方法,并对其机理进行了探讨。具体结果如下:(1)鉴于盐酸洛美沙星分子结构中的多个苯环、吡啶环、羰基等吸电子基团能够与量子点发生电荷转移作用,建立了一种简便、快速测定盐酸洛美沙星的磷光检测法,并对检测条件分别进行优化。在p H为7.4的条件下,反应10 min,目标检测物盐酸洛美沙星的浓度在0.002~1.4μg/m L的范围内与Mn掺杂Zn S量子点的磷光猝灭强度比值呈良好的线性关系,方法检出限为0.7×10-3μg/m L。所建立的方法能较好的避免一些外源物质的干扰,并能够实现盐酸洛美沙星眼药水和人体尿样中盐酸洛美沙星含量的快速测定。(2)基于Mn掺杂Zn S量子点与烟酸诺氟沙星之间的电荷转移作用,构建了一种检测烟酸诺氟沙星的方法。在检测体系中,烟酸诺氟沙星作为电子受体,能够接受Mn掺杂Zn S量子点的激发态电子,致使量子点磷光猝灭。该方法对烟酸诺氟沙星的检出范围为0.1~4μg/m L,检出限为1.8×10-2μg/m L。所建立的方法可用于烟酸诺氟沙星注射液以及烟酸氟哌酸的快速标定。(3)基于Mn掺杂Zn S量子点与妥布霉素之间的静电表面效应,构建了一种快速、简单测定妥布霉素的方法。在方法的构建中,妥布霉素作为一种带正电的药物小分子能与表面呈负电性的Mn掺杂Zn S量子点发生静电相互作用,诱导Mn掺杂Zn S量子点发生聚集,最终导致量子点的发光增强。且量子点磷光强度变化与妥布霉素浓度在0.5~8μg/m L之间呈现较好的线性关系,检出限为0.004μg/m L。所设计的方法可应用于妥布霉素注射液以及人体尿样中妥布霉素的检测。(本文来源于《山西师范大学》期刊2018-06-13）
武建露[4]（2018）在《生物蛋白活性分子及药物检测体系的构建及机理研究》一文中研究指出生物分子的研究使人们从基因水平上了解了一些疾病的发病机理,并且设计分子探针来对生物内部分子含量进行了定量的检测,为各种疾病的发生提供了一定的理论基础,与此同时为临床医学中的使用剂量提供了一定的理论指导,和大量的科学依据。随着药物检测的不断发展,纳米探针检测技术的出现,它不仅为人类对药品剂量的使用提供了一定的理论依据与此同时在人类实际生活中也具有重要的意义。本文利用氮掺杂碳量子点的荧光性质,将其分别作为纳米探针复合物对鱼精蛋白,以及令其直接作为荧光传感器的形式对肝素进行痕量检测。本论文的主要研究内容如下:(1)将柠檬酸置于单乙醇胺中,通过简单加热实现快速形成、大规模的合成氮掺杂荧光碳点。所得的氮掺杂碳量子点在370 nm处的光激发下,在458 nm处产生了较强的荧光发射,其最大的吸收波长为365.085 nm。脱氧核糖核苷酸能够增强该氮掺杂碳量子点的荧光并且具有相关线性关系。因而制备了氮掺杂碳点(NCDs)与脱氧核糖核苷酸的杂交纳米复合物(纳米探针)。并将其成功用于检测鱼精蛋白。其原理是:DNA与氮掺杂碳量子点通过静电作用相结合,增强了氮掺杂碳量子点的荧光,随着鱼精蛋白的加入,鱼精蛋白竞争结合DNA,从而使得体系的荧光得到恢复,据此,建立了一种基于NCDs荧光性质定量检测鱼精蛋白的方法。在实验条件各方面最佳情况下,该方法具有简便、选择性好等优良特性,该分析方法的线性检测范围为1-10μg.mL~(-1),检出限可达0.61μg.mL~(-1)。(2)利用由上至下的液相加热法制备了氮掺杂碳量子点(NCDs),肝素能增强该碳量子点的荧光且具有相关线性关系。鉴于此的现象,设计了一种以氮掺杂碳量子点为荧光传感器去检测肝素的分析方法。该检测方法利用NCDs与肝素之间强烈的静电作用,使得NCDs的荧光增强,从而对肝素的含量进行检测。在实验条件各方面达到最佳情况下,该分析方法的线性检测范围为0.13~2.63 U/mL,检出限为0.01 U/mL。实际样品加标回收率介于93.88%~101.23%之间。纳米分子探针具备了光化学稳定、水溶性好、表面积大等等的特性,纳米分子出现的意义大大提高了传统的生物分子探针的检测性能。合成碳量子点的基础性元素是碳,与过去人们经常使用的荧光材料相比较,现在的材料生物安全性更好,相对生物分子活性干扰来说,也比过去的那些合成材料更小。和所熟知的重金属离子相比较来说,碳量子点不仅可以在普通的光照的条件下就能够发出明亮的光,与此同时它们具有着激发光较宽而且连续、光稳定性较高、发射波长可调控等特点。现在,由于氮原子本身具有孤对电子,当氮原子进入碳骨架后,它们将会有效的来调节碳点本身的性质,例如表面或者局部、电子特征等化学特性,因此氮原子掺入到碳点中是一个关键。总之,本文利用NCDs的荧光性质,构建了一种纳米探针,对生物分子鱼精蛋白,以及药物肝素进行痕量检测,这种方法操作简便,且具有较深的实际意义。不仅为分子生物学,甚至是生物医学等领域的研究都提供了一定的研究理论基础,同时为一些疾病发生以及前期预防治疗提供了一定的帮助。并且对现代医学提供了新的发展思路。(本文来源于《山西师范大学》期刊2018-06-13）
蒋征奎,李晓,王学方[5]（2018）在《分子靶向药物索拉非尼微晶制剂的制备及其裸鼠体内抗肿瘤活性研究》一文中研究指出目的制备分子靶向药物索拉非尼(sorafenib)的微晶制剂,确定其在体内的缓释性质与是否具有对肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的长效抗肿瘤活性。方法制备索拉非尼的增溶制剂与微晶制剂,建立HCC细胞MHCC97-H的皮下肿瘤模型,在MHCC97-H细胞皮下肿瘤中分别注射索拉非尼的增溶制剂或微晶制剂,在系列时间点留取实验动物的血液或肿瘤组织标本,通过检测血液与肿瘤标本中索拉非尼的含量确定微晶制剂是否具有缓释特性。进一步,在皮下肿瘤组织中分别注射索拉非尼的增溶制剂或微晶制剂,检测肿瘤组织在免疫缺陷小鼠皮下的生长情况。以定量PCR(qPCR)检测皮下肿瘤中上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关指示分子的mRNA表达。从皮下肿瘤组织表面剥取性状良好的组织微块,移植于免疫缺陷小鼠肝脏,检测不同组皮下肿瘤中HCC细胞在肝脏原位的生长情况。结果与索拉非尼增溶制剂相比,索拉非尼微晶制剂具有缓释特性。单次给予索拉非尼微晶制剂能够实现对HCC皮下肿瘤的抑制作用。结论制备得到分子靶向药物索拉非尼微晶制剂,其具明确的抗肿瘤活性。(本文来源于《中国药学杂志》期刊2018年11期）
韩雷强[6]（2018）在《基于小分子的自组装纳米药物的设计、制备及抗肿瘤活性评价》一文中研究指出纳米药物在提高癌症治疗效果、降低毒副作用方面具有巨大优势,纳米药物的出现为癌症的治疗提供了新的曙光。近年来,一种新型的纳米药物递释系统应运而生,即基于小分子的纳米药物(Small molecule-based nanodrug,SMND),几乎全部由小分子药物或药物衍生物(分子量一般小于1000)自组装形成。SMND具有质量可控、载药量较高、组成简单、工艺简便等独特性质,成为新一代纳米药物研究的热点。本课题首次系统的综述了 SMND的研究进展和设计策略,在此基础上,依据药物可否进行化学修饰,设计构建了两大类叁种SMND,在克服化疗药物临床应用难题的同时,验证和发展SMND的理念,探讨研究SMND的自组装机制,揭示自组装行为与分子结构之间的关系,为SMND的合理设计提供借鉴和实验依据,对于推动SMND的广泛应用,促进纳米药物的临床转化,具有重要理论和应用价值。主要内容如下:第一章基于二硫键诱导自组装的伏立诺他(Suberanilohyroxamicacid,SAHA)小分子纳米药物的研究:SAHA是美国FDA批准的首个异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase inhibitor,HDAC)抑制剂,用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗。SAHA分子中异羟肟酸基团穿膜性差、体内易代谢、易脱靶,对实体瘤缺乏疗效,限制了其在临床上的应用。本章基于SMND理念,设计合成了一种新型的氧化还原敏感缀合物。将易造成脱靶的活性基团异羟肟酸通过氨基甲酸酯保护,利用二硫键将其与D-α-生育酚琥珀酸酯(D-α-Tocopherolsuccinate,VECOOH)连接,得缀合物 SAHA-S-S-VE,缀合物分子在二硫键的诱导下,在水中可自组装形成粒径为148 nm左右的纳米粒(Nanoparticles,NPs),其自组装机理经分子动力学模拟(Molecular dynamics,MD)得到验证。通过考察SAHA-S-S-VE的释药行为发现,其在还原性条件下可充分断裂,产物具有与游离药相当的抑酶活性,间接证明了药物的有效释放。将SAHA-S-S-VE NPs用TPGS修饰后,其稳定性大大提高,其的临界聚合浓度(Critical aggregation concentration,CAC)为 4.5 μM,载药量达 24%。体外评价显示,SAHA-S-S-VE/TPGS NPs对肝癌细胞株HepG2具有更高的抑制活性(p<0.01)。体内实验证实SAHA-S-S-VE/TPGS NPs和SAHA相比,可利用肿瘤高渗透长滞留效应(Enhanced permeability andretention effect,EPR)有效地蓄积于肿瘤区域(是游离药物的4倍)并抑制肿瘤的生长。这种首次基于SMND理念,制备SAHA氧化还原敏感纳米药物的方法,为HDAC抑制剂在实体瘤中的应用提供了新思路。第二章两亲性SAHA/5-Fu缀合物共组装制备复合小分子纳米药物的研究:纳米药物用于多药递送时,多药物的包封率、载药量和载药比例往往难以控制,急需简捷有效的解决方案。本章提出复合小分子纳米药物(Complex-SMND,Co-SMND)策略,即将需共递送的两种药物分别修饰成可自组装的缀合物,利用自组装特性,两者可以在任意设定比例下共组装形成Co-SMND。SAHA和5-Fu联用治疗结直肠癌,疗效不明显,毒副作用较强,停滞于临床II期。本章选用SAHA和5-Fu为模型药物,设计合成了两种脂质化缀合物,即将5-Fu和SAHA通过酯键与VECOOH连接,分别获得缀合物SAHA-VE和5-Fu-VE;均为两亲性小分子,在水溶液中可分别自组装形成纳米粒;通过共沉淀法,SAHA-VE和5-Fu-VE可共组装形成Co-SMND(SN1-SN8),改变SAHA-VE和5-Fu-VE的投料比例便可制得组成不同的Co-SMND。由于异分子间存在强CH-π相互作用,制得的一系列Co-SMND形态圆整、粒径100 nm左右、分布均匀,且粒径比SAHA-VE和5-Fu-VE SMND更小,具有更低的CAC。通过体外MTT实验和协同指数计算筛得最佳协同效果的Co-SMND为SN5(CT26株)和SN6(HCT116株)。水解稳定性实验表明:Co-SMND在酸性条件下可快速降解(pH 5.0),在正常生理环境下(pH 7.4)具有良好的稳定性。体内实验证明,用TPGS修饰后的SN5/TPGS比对照组具有更显着的肿瘤抑制效果(p<0.05);近红外成像结果表明SN5/TPGS可增强药物在肿瘤部位的蓄积和滞留时间;安全性评价显示SN5/TPGS具有比SAHA/5-Fu更低的血液毒性。此种Co-SMND载药体系,不仅为SAHA和5-Fu的临床联用提供了新的途径,而且还可应用于其他药物的联合应用当中,为共递送纳米药物体系的发展提供了新的思路。第叁章D-α-生育酚琥珀酸酯诱导的索拉非尼(Sorafenib,SF)自组装纳米药物的研究:少量的两亲性小分子作为稳定剂,基于稳定剂与疏水药物强相互作用力(一般相互作用能<-20 kcal/mol),制备纳米混悬剂型SMND,无需化学修饰,是一种工艺更加简单的SMND制备方法。如何选择合适的稳定剂以及相应的“构效关系”和组装机理研究对于此种SMND的合理设计至关重要,目前未见报道。SF水溶性差,口服生物利用度低,临床应用剂量大,毒副作用高等限制其临床应用,本章选用SF为模型药物,从10种生物相容性小分子中筛得制剂稳定性最佳的小分子稳定剂为VECOONa(8),所得索拉非尼纳米混悬剂(SFnanosuspension,SFNS)外观圆整、分散均匀、粒径90 nm左右,载药量高达46%。通过紫外吸收、X射线粉末衍射、MD模拟和量子化学计算对SFNS的组装机制和构效关系进行研究和验证,表明SF与VECOONa通过分子间的强相互作用(氢键和CH-π,相互作用能为-25 kcal/mol)形成SMND,所制备的SFNS中SF以无定型存在。体外释放实验中SFNS表现出与SF溶液(1/1,V/V,乙醇/蓖麻油)相当的释放速率,并显着高于SF混悬剂(p<0.001)。体外抗增殖实验显示SFNS具有与SF相当的IC50(p>0.05)。小鼠体内药动实验表明静注SF NS可增加SF的生物利用度,AUC0_24是SF溶液的2倍,是口服SF混悬剂的20倍。体内药效实验表明SF NS具有比SF溶液更强的抗肿瘤效果(p<0.01),且具有较低的组织毒性。本研究不仅为SF的体内递送提供了新策略,而且为基于分子间的强相互作用力制备SMND提供了借鉴和理论参考。(本文来源于《山东大学》期刊2018-05-12）
陈研君[7]（2018）在《基于抗癌活性的药物分子定量构效关系和分子设计研究》一文中研究指出第一章:绪论。简述了计算机辅助药物设计,介绍了本论文主要运用定量构效关系方法,2D-QSAR中的密度泛函理论方法和分子全息定量构效关系方法,3D-QSAR中的Co MFA、Topomer Co MFA、Co MSIA,分子对接技术,药效团和虚拟筛选。论文的主要工作是用这些定量构效关系方法对针对胰腺癌和乳腺癌的药物建立定量构效关系,分析影响其生物活性的主要因素,指导高活性新分子的设计和为合成工作者提供理论基础。第二章:抗癌药物α,β不饱和羰基化合物的分子对接和3D-QSAR研究。研究发现,α,β不饱和羰基化合物对胰腺癌细胞有一定的抑制作用。本章采用Co MFA和Co MSIA对31个α,β不饱和羰基化合物进行了3D-QSAR研究,建立可靠模型。q2值分别是0.687和0.756,从5个场(立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和氢键受体场)的叁维等值线图直观的解释了化合物的构效关系,全面分析解释影响化合物活性的结构特征。通过对8号分子的结构优化改造,设计了11个新的药物分子。采用分子对接方法探讨了α,β不饱和羰基化合物与Keap1蛋白的作用模式,其中28号分子的对接打分最高为7.0287,分子主要通过结构中的甲氧基与Keap1受体蛋白发生作用,与周围的氨基酸残基还产生静电作用、疏水作用。第叁章:基于Topomer Co MFA,Co MSIA,HQSAR方法研究热休克蛋白(Hsp90)抑制剂的定量构效关系。根据文献报道,Hsp90抑制剂对人乳腺癌有抑制作用。本章运用Topomer Co MFA、Co MSIA,HQSAR叁种方法对44个新型热休克蛋白90抑制剂构建模型,q2值分别是0.660、0.688、0.769,对Topomer Co MFA两个场(立体场、静电场)、Co MSIA最优组合叁个场(氢键受体场、静电场、立体场)的叁维等值图和HQSAR的活性贡献图进行全方面分析,并阐述其影响生物活性的因素。结合叁种模型,对37号分子进行结构优化,设计了5个新Hsp90抑制剂。第四章:抗癌性热休克蛋白(Hsp90)抑制剂的分子对接、虚拟筛选、QSAR和分子设计。在本章,对40个Hsp90抑制剂与受体蛋白5GGZ进行分子对接,了解它们之间相互作用模式。其中选用活性较好35号的分子建立药效团,参照对接打分最高的30号分子,打分为10.4650,从9个天然产物数据库筛选出16个潜在的热休克蛋白抑制剂。最后建立QSAR方程,对构建方程的化学参数LR3-C、EHOMO、∑QB进行分析。根据药效团和2D-QSAR模型分析结果,对35号分子进行改造,设计了4个分子。第五章:苯磺酸类衍生物PAIB-SOs的定量构效关系的DFT的研究。利用量子化学密度泛函理论(DFT)、基组6-31+G(d,p)水平上对40个苯磺酸类衍生物PAIB-SOs分子进行结构优化和频率计算,根据相关公式和查阅文献,得到20组参数。通过逐步回归分析筛选出影响抗人乳腺癌活性的主要因素,建立定构效方程。并设计了4个高活性分子。(本文来源于《广西师范学院》期刊2018-05-01）
王明鑫[8]（2018）在《协同转运两种药物分子的智能纳米微球制备及生物活性研究》一文中研究指出癌症是当今世界上较大的公共卫生问题之一,具有高发病率和高致亡率的特点,因而针对癌症的防治备受关注。目前,化学治疗在临床上的应用较为广泛和成熟,特别是基于铂类抗肿瘤药物的化学疗法占据了重要地位。然而,铂类药物在临床治疗上缺乏对肿瘤细胞的特异性是难以解决的问题之一,同时其治疗效果也会受到耐药性的影响。因此,针对肿瘤的靶向治疗和协同治疗逐渐成为抗肿瘤研究的热点。本论文设计和制备了具有靶向和控制释放功能的纳米载药系统,并通过体外生物实验研究了载药系统的药物递送效率和协同治疗效应。本论文采用薄膜水化法制备了一种叶酸靶向修饰、负载多种药物的脂质体CC-Pt@FA-Lipo,其中CC是一种苯并噻唑衍生物和胆固醇的偶联物。该脂质体具有理想的粒径和良好的分散性,同时叶酸分子修饰增强了脂质体对肿瘤细胞的选择性,从而表现出良好的细胞摄取效果。ICG的光热转换效应既可以作为药物控制释放的开关,又能对肿瘤细胞产生光热治疗效果。在胃癌细胞MGC-803和乳腺癌细胞MDA-MB-231的体外活性研究中,CC-Pt@FA-Lipo表现出优异的细胞增殖抑制效果,其中对MDA-MB-231的抑制效果更为显着。作为新型的抗肿瘤方式,光动力治疗和光热治疗已经引起更多的关注和研究。本论文设计和制备了一种智能控制药物释放的热敏纳米粒子cRGD/FA@CICNPs,将顺铂和光敏剂在双靶向策略的作用下共同递送至肿瘤细胞。光动力治疗过程所产生的细胞内活性氧可以有效损伤DNA、蛋白质和膜脂等,进而促进肿瘤细胞的凋亡。本论文考察了浓度和时间对MCF-7细胞内活性氧水平的影响,并通过流式细胞术和激光共聚焦扫描显微镜分别进行分析。双靶向策略有效地提高了肿瘤细胞对cRGD/FA@CICNPs的摄取效率,并增强纳米粒子对MCF-7细胞和SGC-7901细胞的协同抗肿瘤活性。(本文来源于《东南大学》期刊2018-05-01）
严辉焕[9]（2017）在《两种环糊精—药物分子胶囊的制备、性质、分子模拟及抗癌活性研究》一文中研究指出1891年,Villiers首次发现环糊精(Cyclodextrin(CDs))后,国内外学者们对CD进行了广泛的探索与研究。CD及其衍生物,在增强药物稳定性、溶解性、改善药物生物利用度、降低毒副作用等方面,具有显着的优势,其在数十种上市制剂中已有广泛应用。目前已有40多种市售的基于CD复合物的药物产品,如头孢替安酯、尼美舒利、双氯芬酸和胰岛素等药物,且产品数量也在逐年增加,多种输液剂、注射剂已被批准进入临床。因此,充分利用CD单元和客体分子之间的主-客体相互作用,研究新的CD及其衍生物药物制剂,对药物新剂型的研发具有重要意义。本课题首次采用冻干法制备两种药物(土槿皮乙酸和柚皮苷)与环糊精及其衍生物的分子胶囊,利用实验分析与理论计算相结合的方法,分别研究所形成的分子胶囊的性质、分子模拟及抗癌活性。主要研究工作如下:第一章:综述了 CD、其包合机制与探究药物/CD体系的实验分析与理论计算方法。第二章:土槿皮乙酸(pseudolaricacidB,PAB,见图1),为对活体基本无毒性的天然产物,深入的研究其药理活性,利于PAB成为新型的抗肿瘤药物。本研究中,制备PAB/CD分子胶囊给药系统,可有效改善其水溶性,为PAB新制剂的研发奠定了基础。分别制备了土槿皮乙酸与系列环糊精组成的分子胶囊,利用紫外光谱、红外光谱、X-射线粉末衍射、二维核磁、热分析、扫描电镜和分子模拟等手段方法,探讨了土槿皮乙酸分子与CD之间的相互作用,其包结模式和分子胶囊的抗癌活性。结果表明,土槿皮乙酸-CD分子胶囊,使得土槿皮乙酸的水溶性和稳定性得到提高,且对乳腺癌MDA-MB-231细胞,具有显着的增殖抑制作用。第叁章:柚皮苷(naringin,见图2)是一种类黄酮甙,中药骨碎补的活性成分之一,其也可作为一个预防性的保健产品,具有多种健康益处。然而,其溶解性差(S0= 0.6502 mg/mL),口服生物利用度低和具有不良苦味的柚皮苷,需要开发合适的输送系统。本文研究了柚皮苷分子与系列环糊精组成的分子胶囊,其分子动力学模拟、热力学计算与理化性质。制备了柚皮苷/系列环糊精(β-CD,γ-CD,ME-β-CD,HP-β-CD)分子胶囊,首次通过实验分析、分子动力学模拟、热力学计算相结合的手段,探讨了柚皮苷分子与环糊精之间的相互作用、可能的包结模式和对柚皮苷的增容、增稳效果。结果表明,柚皮苷/HP-β-CD分子胶囊的形成,使得柚皮苷的水溶性和稳定性大大提高,且保留了柚皮苷的生理活性。且利用实验分析与理论计算相结合的方法,具有一定的前瞻性。(本文来源于《云南大学》期刊2017-06-01）
桂舒雅[10]（2017）在《新型含金刚烷结构抗肿瘤药物小分子的合成及生物活性研究》一文中研究指出在过去的十年间,癌症的发病率和死亡率在逐年增加,这就使得我们不得不重视这一重大疾病,进而使得癌症药物的研发和治疗迫在眉睫;由于传统的放疗、化疗和药物治疗具有一定的毒副作用,有待我们进一步研究开发高效低毒的抗肿瘤药物;尽管已知的小分子抑制剂的数量在不断增加,但只有少数抑制剂通过临床前和早期临床开发应用。在这次的研究中,我们将进一步合成小分子抗癌抑制剂。本文主要是合成一系列新颖的含有金刚烷结构的抗肿瘤药物小分子,以及研究它们对多种癌细胞系的抑制活性。合成主要是以1-溴代金刚烷为起始原料,经过典型的付克烷基化反应、维蒂希反应、还原反应、NBS溴代反应、偶联反应等多步反应合成目标化合物。经质谱(MS)、核磁(~1H-NMR)、(~(13)C-NMR)、红外(FT-IR)以及高分辨质谱(HRMS)证实其结构。通过MTS法对6个目标化合物进行人肝癌细胞SMMC7721、乳腺癌细胞MCF-7、宫颈癌细胞Hela、肺癌细胞A549的增值抑制活性研究,部分化合物表现出较好的活性。化合物8f对这些细胞的总体抑制作用明显强于其它化合物;其中目标化合物8e只对特定的人肝癌细胞表现出较好的抑制活性,其抑制浓度为1.6μmol;所合成的金刚烷类似物为新型的抗肿瘤化合物提供了一定的参考价值,该类化合物可能在靶向抗肿瘤药物研发方面具有较好的研究前景。(本文来源于《长春工业大学》期刊2017-06-01）
药物活性分子论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
背景:目前,多数中药化学成分作用靶点及其生物活性尚不确定,这已成为阐明中药物质基础及其作用机制的瓶颈之一。中药化学成分作用靶点及其生物活性的研究有助于揭示中药在治疗疾病过程中发挥药效的程度以及为中药化学成分在体内发挥疗效的机制提供线索与指导,也有助于中药化学成分作用靶点的重新定位。随着科学技术的进步与发展,越来越多的中药化学成分被发现。由于时间与资金成本的限制,利用传统实验的方法进行中药化学成分与相关靶点之间生物活性的测定面临很大的挑战,花费昂贵且效率较低。采用机器学习的方法构建药物与靶点的定量预测模型进行中药化学成分作用靶点的识别及活性预测弥补了传统实验的不足,具有高效低耗的特点,被认为是研究化合物作用靶点与其生物活性的有效手段。近年来,越来越多关于药物与靶点相互作用关系预测的模型被报道,这些模型大多数是判断药物与靶点之间是否存在相互作用关系,不能进行活性预测,只有少数模型用于预测药物与靶点之间的定量关系,这些定量模型预测性能较差且只是针对少量靶点,即模型的准确性和适用范围还需要进一步提高。因此建立预测性能高与适用范围广的药物与靶点相互作用关系的定量预测模型是研究中药化学成分潜在作用靶点及活性预测亟待解决的问题。目的:本文旨在构建预测性能高及适用范围广的药物靶点定量预测模型,弥补当前采用实验手段确定药物潜在作用靶点及生物活性所带来的不足之处,提高当前药物靶点定量预测模型的预测性能及适用范围,以期为阐明中药的物质基础及作用机制提供一定的线索与指导。方法:(1)药物与靶点相互作用定量关系数据库的考察。从数据的可靠性,准确性,完备性,可获得性以及适用性五个方面对已有的药物与靶点相互作用关系数据库进行考察。数据的可靠性主要是考察数据的来源,准确性主要考察数据库收录数据的标准(主要是活性值的单位)是否一致,完备性主要考察数据库对当前药物与靶点相互作用关系的覆盖程度,可获得性主要考察数据获得的难易程度,适用性主要考察数据信息是否完善。最终,基于这五个方面确定本文的最佳数据源。(2)药物与靶点定量预测模型的构建。①根据收集的药物与靶点相互作用关系数据,计算化合物的分子描述符及靶点的序列描述符,从分子振动的角度对化合物的描述符进行筛选得到化合物的特征描述符子集,最后整合为药物靶点定量关系数据集。②对数据集进行数据预处理,包括数据的清理,集成,变换,规约。数据清理是指清除异常值,数据集成是指对收集的数据进行整合,数据变换是指将数据转化成适用于建模的形式,数据规约是指对数据进行归一化处理。③特征筛选及模型构建,采用“Boruta”程序包进行特征筛选构建数据集的特征子集,分别采用随机森林,支持向量机,人工神经网络叁种机器学习算法进行药物靶点定量预测模型的构建。通过交叉验证的方法对模型的稳定性及预测性能进行验证,采用构建的模型对训练集和测试集分别进行预测,计算实验测得的值(真实值)和预测值之间的差值以及差值绝对值,分析训练集和测试集在每一差值范围内的样本量分布。绘制真实值与预测值的散点图,计算决定系数(R2)和均方误差(MSE)等回归模型的评价指标筛选最优模型。(3)通过与已报道的模型进行比较,判断本文所构建模型的准确性及适用范围。(4)最优预测模型在中药化学成分作用靶点识别及活性预测中的应用。收集Binding DB数据库中未参与本文模型建立的中药化学成分与靶点之间的定量关系,依据数据考察原则对数据进行收集整理获得新的数据集,采用已获得的最优模型对新的数据集进行预测,将预测值与真实值进行比较证明最优预测模型的准确性及适用性。结果:(1)选用ChEMBL数据库中的药物靶点定量关系数据作为本文的数据源。(2)建立了6个分别由EC50和KD值量化的药物靶点相互作用定量预测模型。基于本文收集的数据集分别建立了由EC50和KD值量化的药物与靶点相互作用关系的定量预测模型,涉及2207个化合物和1254个靶点共计21999条关系。从分子振动角度筛选出813个描述符表示化合物的特征子集。①采用随机森林算法构建的模型在训练集和测试集上具有良好的预测性能,EC50值量化的模型R2均大于0.96,MSE小于0.09;KD值量化的模型R2均大于0.94,MSE小于0.12;②采用支持向量机算法构建的模型在训练集上的预测性能优于测试集,EC50值量化的模型在训练集上的R2=0.9317,MSE=0.1270,测试集R2=0.5759,MSE=0.8356;KD值量化的模型在训练集上的R2=0.9099,MSE=0.1254,测试集R2=0.5083,MSE=0.7290;③采用人工神经网络算法构建的模型在训练集的预测性能也优于测试集,EC50值量化的模型在训练集的R2=0.7350,MSE=0.4867,测试集R2=0.5211,MSE=0.9590;KD值量化的模型在训练集上的R2=0.5857,MSE=0.5612,测试集R2=0.2961,MSE=1.019。比较数据集在每一差值绝对值范围内分布的样本量及上述回归模型的评价指标,随机森林算法构建的定量预测模型预测性能最好。(3)采用相同的模型评价指标与文献已报道的模型进行比较,结果表明本文构建的最优模型具有更高的预测准确性及适用范围。(4)采用本文构建的最优预测模型对Binding DB数据库中已有的但没有参与本文模型构建的中药化学成分与靶点的定量关系进行预测,结果表明本文预测的药物靶点相互作用关系与实验测量结果一致。在活性预测方面,实验测量的预测值均大于真实值,但是它们之间的差值集中在某一范围内。出现这种系统误差的原因可能是由于数据收集的来源不同,Binding DB数据库与ChEMBL数据库中的数据收入标准有所差异。可以通过设置校正因子来消除系统误差,校正因子可以由所有差值的平均值来表示。这也在一定程度上证明了本文建立的定量预测模型在中药化学成分作用靶点及活性预测方面的适用性。结论:本文首次提出了从分子振动的角度筛选化合物的分子描述符。成功建立了药物与靶点相互作用关系的定量预测模型。通过回归模型评价指标确定了随机森林算法构建的药物靶点定量预测模型为最优预测模型即模型具有更好的预测性能,支持向量机算法构建的药物靶点定量预测模型可能存在过拟合,人工神经网络算法构建的药物靶点定量预测模型可能存在欠拟合。通过比较,本文建立的最优模型的预测性能及适用范围均优于文献已经报道的最优模型。最终,在最优模型的基础上,对Binding DB数据库中的部分中药化学成分与靶点相互作用关系进行了定量预测,结果表明本文构建的药物与靶点相互作用关系定量预测模型在中药化学成分作用靶点及活性预测中的适用性,证明了从分子振动角度确定化合物描述符的客观性。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
药物活性分子论文参考文献
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[10].桂舒雅.新型含金刚烷结构抗肿瘤药物小分子的合成及生物活性研究[D].长春工业大学.2017
标签：慢性粒细胞白血病(CML); 噻唑氨基-苯甲酰胺; 设计; 合成;