喹喔啉-1，4-二氧化物衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

论文摘要

90%的实体瘤中存在低氧区域,其与肿瘤的增殖、恶化和对放化疗耐药有很大的关系。尽管低氧区域的存在引起肿瘤治疗的困难,但它同时也使靶向低氧的选择性抗肿瘤治疗成为可能。生物还原剂是当前最有前景的低氧选择性抗肿瘤策略,其中氮氧化物类衍生物得到了广泛的关注和深入的研究,有希望用于实体瘤的治疗。课题组前期发现2-乙砜基-3-（4-溴苯基）-6-甲基喹喔啉-1,4-二氧化物（Q39）具有良好的体内外低氧抗肿瘤活性,本课题以它为先导分子,在保留喹喔啉-1,4-二氧化物母核的基础上,分别将2位乙砜基替换为取代苯磺酰胺基,或者将取代胺甲基替代苯环,希望在保留低氧抗肿瘤活性的同时,改善其理化性质,共设计合成了2个系列全新的喹喔啉1,4-二氧化物。通过对目标化合物的逆合成分析,设计了合理的合成路线,共合成了36个全新的喹喔啉-1,4-二氧化物衍生物,并采用1H NMR、MS进行结构确证。体外的抗肿瘤活性研究表明,在低氧环境下,所合成的化合物对四个肿瘤细胞株均显示了中等到强的增殖抑制活性,且在常氧环境下也显示出活性。

论文目录

• 致谢
• 缩写表
• 摘要
• ABSTRACT
• 目次
• 1 氮氧化物类低氧选择性生物还原剂的研究进展（综述）
• 1.1 前言
• 1.2 氮氧化物类低氧选择性生物还原剂的研究进展
• 1.2.1 苯并三嗪类氮氧化物
• 1.2.1.1 1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物
• 1.2.1.2 吡唑并苯并三嗪类氮氧化物
• 1.2.2 喹喔啉类氮氧化物
• 1.2.2.1 喹喔啉-1,4-二氧化物
• 1.2.2.2 咪唑并喹喔啉类氮氧化物
• 1.2.3 吩嗪类氮氧化物
• 1.2.3.1 吩嗪-5,10-二氧化物
• 1.2.3.2 苯并吩嗪类氮氧化物
• 1.2.4 脂肪氮氧化物
• 1.3 小结
• 参考文献
• 2 喹喔啉-1,4-二氧化物衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究
• 2.1 分子设计
• 2.1.1 背景
• 2.1.2 目标分子的设计
• 2.1.2.1 2-取代胺甲基-3-硫代-喹喔啉-1,4-二氧化物的设计
• 2.1.2.2 2-取代苯基-3-取代苯磺酰胺-喹喔啉-1,4-二氧化物的设计
• 2.2 标化合物的合成
• 2.2.1 2-取代胺甲基-3-硫代-喹喔啉-1,4-二氧化物的合成
• 2.2.2 2-取代苯基-3-取代苯磺酰胺-喹喔啉-1,4-二氧化物的合成
• 2.3 喹喔啉-1,4-二氧化物衍生物的的抗肿瘤活性研究
• 2.3.1 2-取代胺甲基-3-硫代-喹喔啉-1,4-二氧化物的抗肿瘤活性研究
• 2.3.1.1 体外肿瘤细胞增殖抑制活性筛选
• 2.3.1.2 实验结果与初步的构效关系讨论
• 2.3.2 2-取代苯基-3-取代苯磺酰胺-喹喔啉-1,4-二氧化物的抗肿瘤活性研究
• 2.3.2.1 体外肿瘤细胞增殖抑制活性筛选
• 2.3.2.2 实验结果与初步的构效关系讨论
• 2.4 小结
• 2.5 实验部分
• 参考文献
• 作者简历