论文摘要
精神分裂症是一类严重影响人类健康的疾病，目前患者约占全世界总人口的1％，其中绝大多数患者年龄在15～45岁之间。精神分裂症具有幻觉、妄想、思维及行为障碍等阳性症状和感情淡漠、思维贫乏及意志减退等阴性症状。目前临床应用的抗精神病药物在发挥治疗作用的同时，也常发生如锥外副反应（EPS）、体重增加、心电图改变、高血压、高血脂症等不良反应。各类抗精神病药物由于结构不同，作用机制也不同。以氯丙嗪等为代表的经典抗精神病药物作用于中枢多巴胺D2受体，可减少前脑部多巴胺的传递，其疗效确切，但存在严重的锥外副反应（EPS）；而以氯氮平为代表的非经典抗精神病药物主要是通过拮抗5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）受体及调节谷氨酸受体等发挥作用。90年代又出现了齐拉西酮（ziprasidone）与阿立哌唑（aripiorazole）等。齐拉西酮属5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，特别是对5-HT A2／DAD2受体亲合力强。该药口服剂型和肌注剂型分别于1998年和2000年9月在瑞典上市。与传统抗精神病药相比，该药除可改善阳性症状外，还可改善阴性症状，提高认知功能，不良反应特别是锥体外系症状大大减轻，耐受性明显提高；与已广泛使用的奥氮平、喹硫平、利培酮等相比，本品对阴性症状疗效更好或相当，不引起体重增加和血清泌乳素水平升高。阿立哌唑于2002年获美国FDA许可用于精神分裂症的治疗。阿立哌唑与多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力，与D4、5-HT2c、5-HT7、a1、H1受体及5-HT重吸收位点具有中度亲和力。阿立哌唑是通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用的。其Ⅲ期临床的试验资料显示治疗精神分裂症的疗效与氟啶醇相仿，依赖性小，能较好耐受，且具有明显优点。临床研究结果显示，用本品治疗后精神分裂症的阳性和阴性症状显著改善。重要的是用本品治疗后，体重变化极微，极少发生锥体外系症状（EPS），且镇静发生率较低。齐拉西酮和阿立哌唑是当今较为理想的抗精神病药物。齐拉西酮中间体5-（氯乙基）-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，为吲哚类似物，而在数量极其庞大的天然产物、合成药物中，吲哚及其类似物以其分子多样性和广泛的生物活性成为人们关注的杂环化合物之一。吲哚及其类似物的化学合成和药理活性一直吸引着科技工作者的注意力。另外齐拉西酮和阿立哌唑都有哌嗪环结构，而哌嗪环结构也经常出现在抗精神病药物中。目的：以齐拉西酮中间体5-（氯乙基）-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（D）为母体，根据孪生药物原理与哌嗪环结构缩合，合成其吲哚酮类衍生物。方法：该合成反应涉及三个重要中间体。1：以1，2，4-三氯苯为起始原料经8步反应生成6-氯-5-（2-氯乙基）-2-吲哚酮（D）。2：3-硝基苯胺和双（2-氯乙基）胺盐酸盐反应生成1-间硝基苯基哌嗪。3：6-氯-5-（2-氯乙基）-2-吲哚酮（D）和1-（2，3-二氯苯基）哌嗪反应得到5-[2-[4-（1，2-二氯苯-3-基）-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（E）。4：1-间硝基苯基哌嗪和6-氯-5-（2-氯乙基）。2-吲哚酮反应得到5-[2-[4-（3-硝基苯基）-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。结果：按照设计的工艺路线完成了反应，并对其进行了优化，合成了两个中间体，一个新的化合物。中间体6-氯-5-（2-氯乙基）-2-吲哚酮（D），mp：204．2～205．7℃，收率84．0％。其结构已经经过核磁以及液质联用技术加以鉴定。中间体1-间硝基苯基哌嗪，mp：224．0～226．0℃，收率64．8％。合成最终产物5-[2-[4-（1，2-二氯苯-3-基）-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（E），mp：214．4～215．6℃，收率50％。1H-NMR（d-DMSO，500 MHz）：10．41（s，1H，NH）；7．29-7．33（m，2H，2ArH）：7．22（s，1H，ArH）；7．15（dd，1H，J1=7．00 Hz，J2=3．00 Hz，ArH）；6．80（s，1H，ArH）；3．46（s，2H，CH2CO）；3．00（br s，4H，-NCH2CH2N-）；2．63（br s，4H，-NCH2CH2N-）；2．83（t，2H，J=8．00 Hz，-CH2CH2N-）；2．53（t，2H，J=8．00 Hz，-CH2CH2N-）。综合以上分析，初步确认产物为化合物E。结论：1合成了中间体5-（氯乙基）-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，其合成路线原料易得，操作简便，中间体性质稳定，后处理容易，产品易纯化，是一条比较理想的路线。2合成了6-氯-（2-吲哚酮-5-基）乙酸甲酯，文献Organic Process Research＆Dvelopment 2003，7，309-301中以冰醋酸为溶剂，在高压下兰尼镍催化氢化，得目标化合物。此操作需高压，难度大。通过查阅相关文献，我们对合成化合物6-氯-（2-吲哚酮-5-基）乙酸甲酯尝试了下列的反应。1)：70％醋酸水溶液和铁粉还原得到目标化合物6-氯-（2-吲哚酮-5-基）乙酸甲酯；2)：用盐酸和氯化亚锡还原得到目标化合物6-氯-（2-吲哚酮-5-基）乙酸甲酯；3)：用钯炭还原得到了化合物2-吲哚酮-5-基乙酸甲酯（C），结构如附图4-7。3用3-硝基苯胺和双（2-氯乙基）胺盐酸盐反应，成功合成了1-间硝基苯基哌嗪。4用5-（氯乙基）-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮与1-（2，3-二氯苯基）哌嗪缩合，成功得到了新化合物5-[2-[4-（1，2-二氯苯-3-基）-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮（D）。产物经1H-NMR得到确认。
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