PPAR α/γ双激动剂西格列羧对胰岛素抵抗和脂质紊乱的改善作用及其作用机制研究

论文摘要

2型糖尿病（T2DM）是一种以高血糖、葡萄糖耐量异常、高胰岛素血症和脂质紊乱为特点的慢性疾病。世界卫生组织估计到2025年T2DM的人数将增加到3亿。噻唑烷二酮类化合物（TZDs）可通过激活过氧化物增殖激活受体γ（PPARγ）控制血糖和增加胰岛素敏感性，例如吡格列酮和罗格列酮。然而他们对脂质紊乱无明显作用，并且增加T2DM患者脂肪堆积和体重。另一方面，贝特类化合物如非诺贝特等可以很好的降低甘油三酯（TG）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），贝特类药物主要激活PPARα而发挥作用。因此PPARα和PPARγ激动剂都有益于T2DM病人。 PPARs属于核受体超家族，参与脂质调节、脂肪生成和血糖控制。共有三种亚型：α、δ（β）和γ。其中PPARα主要表达在肝脏，负责参与游离脂肪酸（FFA）氧化相关基因的转录；PPARγ主要表达在白色脂肪组织，参与脂防酸摄取和脂肪储存的基因的转录。在骨骼肌PPARα和PPARγ都有表达，只不过表达量低。 导致T2DM病人致死和致残的主要原因是其并发症如心血管疾病。因此，研究和开发既可以治疗高血糖又可以改善脂质紊乱的药物很重要。理论上，PPARα／γ双激动剂可以很好的改善T2DM患者的糖脂代谢紊乱如高血糖，胰岛素抵抗，脂质紊乱。本论文的研究目的就是评价一个新的PPARα／γ双激动剂对MSG肥胖大鼠和自发性2型糖尿病KKAy小鼠的胰岛素抵抗和脂质紊乱的改善作用，并对其机制进行研究。 第一部分：PPARα／γ双激动剂西格列羧的体外研究 通过报告基因分析实验，西格列羧可激活PPARα和PPARγ，它的PPARγ激活作用小于罗格列酮而大于吡格列酮；PPARα的激活作用强于罗格列酮、吡格列酮，也强于选择性PPARα激动剂WY14643。我们还发现西格列羧促进小鼠前脂肪细胞的分化和HepG2的葡萄糖转运。这些结果都提示了西格列羧在体内可能改善胰岛素抵抗、脂质紊乱和高血糖。

论文目录

• 缩略词表（Abbreviation）
• 摘要
• Abstract
• 综述一
• 参考文献
• 综述二
• 参考文献
• 第一部分 新型PPARα／γ双激动剂西格列羧的体外研究
• 第一节 西格列羧对PPARα和PPARγ报告基因的影响
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• 小结
• 第二节 PPARα／γ双激动剂西格列羧对小鼠前脂肪细胞分化的影响
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• 小结
• 第三节 PPARα／γ双激动剂西格列羧对HepG2细胞葡萄糖转运的影响
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• 小结
• 讨论
• 参考文献
• 第二部分 西格列羧对MSG肥胖大鼠胰岛素抵抗及脂质紊乱的作用及其机制研究
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• 1.西格列羧改善MSG肥胖大鼠胰岛素耐量异常
• 2.西格列羧改善MSG肥胖大鼠糖耐量异常
• 3.西格列羧对MSG肥胖大鼠空腹血糖、血胰岛素、胰岛素敏感指数及胰岛素抵抗指数的影响
• 4.西格列羧在正常血糖高胰岛素钳夹实验中增加MSG肥胖大鼠葡萄糖输入速率（GIR）
• 5.西格列羧减少MSG肥胖大鼠脂肪细胞直径
• 6.西格列羧抑制MSG肥胖大鼠糖异生
• 7.西格列羧对MSG肥胖大鼠肝糖原和肌糖原的影响
• 8.西格列羧改善MSG肥胖大鼠脂质紊乱
• 9.西格列羧对MSG肥胖大鼠体重和腹腔内脂肪重量的影响
• 10.西格列羧对MSG肥胖大鼠胰腺形态学的影响
• 11.西格列羧增加MSG肥胖大鼠胰岛素敏感性的机制研究
• 11.1 西格列羧对肌肉、肝脏和脂肪组织中胰岛素信号传导通路中IRS和GLUT的影响
• 11.2 西格列羧对脂肪组织细胞因子瘦素（leptin）和抵抗素（resistin）的影响
• 11.3 西格列羧增加MSG肥胖大鼠肌肉组织中脂联素（adiponectin）转录水平
• 12.西格列羧改善MSG肥胖大鼠脂质紊乱的机制研究
• 小结
• 讨论
• 参考文献
• γ小鼠胰岛素抵抗及脂质紊乱的作用及初步机制研究'>第三部分 西格列羧对自发性2型糖尿病KKA^γ小鼠胰岛素抵抗及脂质紊乱的作用及初步机制研究
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• γ小鼠胰岛素耐量异常'>1.西格列羧改善自发性2型糖尿病KKA^γ小鼠胰岛素耐量异常
• γ小鼠糖耐量异常'>2.西格列羧改善自发性2型糖尿病KKA^γ小鼠糖耐量异常
• γ小鼠空腹血糖、血胰岛素水平、增加胰岛素敏感指数,减少胰岛素抵抗指数'>3.西格列羧降低自发性2型糖尿病KKA^γ小鼠空腹血糖、血胰岛素水平、增加胰岛素敏感指数,减少胰岛素抵抗指数
• γ小鼠糖异生'>4.西格列羧不抑制自发性2型糖尿病KKA^γ小鼠糖异生
• γ小鼠肝糖原和肌糖原的影响'>5.西格列羧对自发性2型糖尿病KKA^γ小鼠肝糖原和肌糖原的影响
• γ小鼠脂肪细胞大小'>6.西格列羧减少自发性2型糖尿病KKA^γ小鼠脂肪细胞大小
• γ小鼠血脂水平、肌肉脂肪和肝脏脂肪堆积的影响'>7.西格列羧对自发性2型糖尿病KKA^γ小鼠血脂水平、肌肉脂肪和肝脏脂肪堆积的影响
• γ小鼠体重和腹腔内脂肪重量的影响'>8.西格列羧对自发性2型糖尿病KKA^γ小鼠体重和腹腔内脂肪重量的影响
• γ小鼠胰岛素信号传导通路和FFA氧化相关基因表达水平的影响'>9.西格列羧对自发性2型糖尿病KKA^γ小鼠胰岛素信号传导通路和FFA氧化相关基因表达水平的影响
• γ小鼠胰腺形态学、胰腺胰岛素含量和葡萄糖转运体2（GLUT2）水平的影响'>10.西格列羧对自发性2型糖尿病KKA^γ小鼠胰腺形态学、胰腺胰岛素含量和葡萄糖转运体2（GLUT2）水平的影响
• 小结
• 讨论
• 参考文献
• 第四部分 MSG肥胖大鼠代谢综合症特征评价以及PPARα和PPARγ激动剂对其的影响
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• 1.MSG肥胖大鼠血流动力学特征
• 2.MSG肥胖大鼠肝脏双相电泳图谱特征
• 3.非诺贝特和罗格列酮对MSG肥胖大鼠胰岛素抵抗的影响
• 4.非诺贝特和罗格列酮对MSG肥胖大鼠血胰岛素水平的影响
• 5.非诺贝特和罗格列酮对MSG肥胖大鼠摄食量和体重的影响
• 6.非诺贝特和罗格列酮对MSG肥胖大鼠胰腺形态学的影响
• 7.非诺贝特和罗格列酮对MSG肥胖大鼠胰腺中胰岛素、GLUT2、UCP2含量的影响
• 小结
• 讨论
• 参考文献
• 全文总结
• 个人简历
• 致谢
• 原创性及知识产权声明