头孢克肟合成工艺的研究

论文摘要

头孢克肟是第三代口服头孢菌素类抗生素,它通过抑制细胞分裂时细胞壁的合成,从而起到杀菌作用,其对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有较强的抗菌作用,且对β-内酰胺酶高度稳定,对产生β-内酰胺酶的细菌同样具有强大的杀菌力。目前已广泛应用于临床。本课题主要对头孢克肟的合成工艺进行了研究和改进,包括以下三部分内容:第一部分、对2-（2-氨基-4-噻唑）-2-[[（z）-（叔丁氧羰基）甲氧]亚氨]-乙酸（头孢克肟侧链酸）的合成工艺进行了探索,以一种未见文献报道的方法合成了头孢克肟侧链酸,以去甲氨噻肟乙酯为原料,经皂化、醚化、精制得头孢克肟侧链酸,所得产品收率高、质量好。对头孢克肟侧链酸活性酯的合成工艺进行了改进,以亚磷酸三乙酯为缩合剂,三乙胺为缚酸剂与2,2-二巯基苯并噻唑缩合制得了头孢克肟侧链酸活性硫酯。以7-AVCA与头孢克肟侧链酸活性硫酯为原料经酰胺化反应制得头孢克肟叔丁酯,再以甲酸甲基磺酸水解头孢克肟叔丁酯得头孢克肟甲基磺酸盐,精制得头孢克肟三水合物,总收率75%。第二部分、以2-（2-氨基-4-噻唑）-2-[[（z）-（甲氧基羰基）甲氧]亚氨]-乙酸为原料在三苯基膦、三乙胺存在下与DM缩合制得2-（2-氨基-4-噻唑）-2-[[（z）-（甲氧基羰基）甲氧]亚氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯酯。7-AVCA与2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[[（Z）-（甲氧基羰基）甲氧]亚胺]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯经酰胺化反应制得头孢克肟甲酯,再以氢氧化钠水解头孢克肟甲酯得头孢克肟三水合物,总收率80%。第三部分、对以上两种头孢克肟的制备方法进行对比,确定了一条成本较低、操作简便、易于实现工业化的合成方法。在查阅文献的基础上对现有合成工艺进行了优化和改进,使各步中间体及最终产品均可得到高纯度的结晶及较高的收率,经检验头孢克肟三水合物的质量已达到药典标准。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 头孢菌素类抗生素药物简介
• 1.1.1 头孢菌素类抗生素药物分类
• 1.1.2 头孢菌素类药物的构效关系
• 1.1.3 头孢菌素类抗生素的作用机制
• 1.1.4 头孢菌素的国外研发现状
• 1.1.5 头孢菌素类抗生素国内研发现状
• 1.2 头孢克肟的简介
• 1.2.1 头孢克肟的抗菌作用
• 1.2.2 头孢克肟用于转换治疗
• 1.2.3 头孢克肟的作用机制
• 1.2.4 头孢克肟的药代动力学性质
• 1.2.5 头孢克肟国内生产现状
• 1.3 本章小结
• 第2章 头孢克肟合成路线选择
• 2.1 已报道的头孢克肟的合成方法
• 2.1.1 已报道的以叔丁基为侧链酸羧基保护基合成头孢克肟的方法
• 2.1.2 已报道的以甲基为侧链酸羧基保护基制备头孢克肟的方法
• 2.2 已报道的头孢克肟的纯化方法
• 2.2.1 钠盐法
• 2.2.2 二环己基胺盐法
• 2.2.3 叔辛胺盐法
• 2.3 已报道的头孢克肟侧链酸及其活性酯的制备方法
• 2.3.1 叔丁基头孢克肟侧链酸的合成
• 2.3.2 叔丁基保护的头孢克肟侧链酸活性酯的制备
• 2.3.3 甲基保护的头孢克肟侧链酸活性酯的制备
• 2.4 本章小结
• 2.4.1 头孢克肟合成路线的选择
• 2.4.2 头孢克肟侧链酸活性硫酯合成路线的选择
• 第3章 实验部分
• 3.1 2-（2-氨基-4-噻唑）-2-[[（z）-（叔丁氧羰基）甲氧]亚氨]-乙酸的制备
• 3.1.1 主要原料与试剂
• 3.1.2 主要仪器及规格
• 3.1.3 实验内容
• 3.1.4 目标化合物结构解析及质量控制
• 3.2 2-（2-氨基-4-噻唑）-2-[[（z）-（叔丁氧羰基）甲氧]亚氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯的制备
• 3.2.1 主要原料及试剂
• 3.2.2 主要仪器及规格
• 3.2.3 实验内容
• 3.2.4 目标化合物结构解析及质量控制
• 3.3 头孢克肟叔丁酯的制备
• 3.3.1 主要原料及试剂
• 3.3.2 主要仪器及规格
• 3.3.3 实验内容
• 3.3.4 目标化合物结构解析及质量检测
• 3.4 头孢克肟的制备
• 3.4.1 主要原料及试剂
• 3.4.2 主要仪器及规格
• 3.4.3 实验内容
• 3.4.4 目标化合物结构解析及质量检测
• 3.5 2-（2-氨基-4-噻唑）-2-[[（z）-（甲氧基羰基）甲氧]亚氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯的制备
• 3.5.1 主要原料及药品
• 3.5.2 主要仪器及规格
• 3.5.3 实验内容
• 3.5.4 目标化合物结构解析
• 3.6 头孢克肟甲酯的制备
• 3.6.1 主要原料及试剂
• 3.6.2 主要仪器及规格
• 3.6.3 实验内容
• 3.6.4 目标化合物结构解析及质量检测
• 3.7 头孢克肟的制备
• 3.7.1 主要原料及试剂
• 3.7.2 主要仪器及规格
• 3.7.3 实验内容
• 3.7.4 目标化合物结构解析及质量检测
• 3.8 原料药稳定性实验
• 3.8.1 仪器与设备
• 3.8.2 强光照实验
• 3.8.3 高温实验
• 3.8.4 高湿度实验
• 3.8.5 加速试验
• 3.9 本章小结
• 第4章 结果与讨论
• 4.1 2-（2-氨基-4-噻唑）-2-[[（z）-（叔丁氧羰基）甲氧]亚氨]-乙酸制备的结果与讨论.
• 4.1.1 去甲氨噻肟乙酯水解工艺条件的确定
• 4.1.2 醚化反应工艺条件的确定
• 4.1.3 精制方法的确定
• 4.2 2-（2-氨基-4-噻唑）-2-[[（z）-（叔丁氧羰基）甲氧]亚氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯制备的结果与讨论
• 4.3 头孢克肟叔丁酯制备的结果与讨论
• 4.4 头孢克肟制备的结果与讨论
• 4.5 2-（2-氨基-4-噻唑）-2-[[（z）-（甲氧基羰基）甲氧]亚氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯制备的结果与讨论
• 4.6 头孢克肟甲酯制备的结果与讨论
• 4.7 头孢克肟制备的结果与讨论
• 4.8 本章小结
• 结论
• 附录
• 参考文献
• 攻读硕士期间所发表的论文
• 致谢