雷米普利胶囊的质量、稳定性及生物等效性研究

论文摘要

背景和目的:雷米普利（Ramipril）,化学名为N-[1（S）-乙氧羰基-3-苯丙基]-（S）-丙氨酰基-顺桥-2-氮杂二环[3,3,0]辛烷-3（S）-羧酸,由德国赫斯特公司（Hoechst）公司研制开发,1989在法国首次上市。雷米普利为一新型的血管紧张素转换酶抑制剂的前体药物。人体吸收雷米普利后水解成雷米普利拉（Ramiprilat）抑制血管紧张素转换酶（ACE）,减少血管紧张Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ）。雷米普利临床上广泛应用于治疗高血压和充血性心力衰竭。本文通过对雷米普利胶囊的鉴别、有关物质、溶出度和含量测定的分析方法学进行了验证,并在上述研究基础上,制订了药品质量标准。同时还进行了雷米普利胶囊稳定性试验,为制订雷米普利胶囊贮藏条件和有效期提供了依据。研究健康受试者口服雷米普利胶囊的药代动力学和相对生物利用度,为制剂生产工艺的设计提供参考。方法:本文采用主峰保留时间作为雷米普利胶囊的鉴别;用HPLC法测定其溶出度、有关物质和含量,色谱条件:色谱柱为Alltech Alltima C18柱（250×4.6mm,5μm）流动相为乙腈-缓冲溶液（1000ml 2%高氯酸钠溶液中加0.5ml三乙胺,用磷酸调节pH值至2.9）（35:65）,检测波长均为210nm,流速为1.0ml/min。溶出度测定采用第三法装置,以水为溶剂,转速为每分钟100转,30分钟取样,滤过,测定,计算溶出量。雷米普利胶囊稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验。为了研究雷米普利胶囊生物等效性,建立了测定人血浆中雷米普利及其活性代谢产物雷米普利拉浓度的LC-MS/MS方法。该法依那普利为内标,采用甲醇-0.1%甲酸溶液（75:25）为流动相,以Waters Atlantis C18色谱柱为分析柱,通过电喷雾电离源（ESI）,以选择离子反应监测（SRM）方式进行检测。用于定量分析的离子反应分别为m/z 417.3→234.3（雷米普利）、m/z 389.3→206.2（雷米普利拉）和m/z 377.3→234.2（依那普利）。结果:在上述色谱条件下,各降解产物均可与雷米普利主峰良好分离。HPLC测定的线性范围为2～200mg/L,r>0.9998;方法的日内与日间精密度RSD分别为0.4%和0.9%。,溶出百分率均在30分钟时均大于90%,3批样品溶出度批间差异较小。稳定性考察显示雷米普利胶囊对光、热不稳定,对湿稳定。试验与参比制剂主要药物动力学参数雷米普利的达峰时间tmax分别为（0.60±0.17）,（0.63±0.25）h;Cmax分别为（40.11±14.48）,（41.78±13.18）ng/ml;t1/2分别为（2.75±1.36）, （2.28±1.28）h;AUC0-12分别为（42.09±11.22）,（41.81±12.89）ng·h/ml。试验制剂的相对生物利用度为（101.47±16.02）%。试验与参比制剂中雷米普利拉的达峰时间tmax分别为（2.70±0.47）,（2.60±0.60）h;Cmax分别为（42.02±12.53）,（41.80±14.65）ng/ml;t1/2分别为（17.99±6.28）,（18.51±5.81）h;AUC0-12分别为（310.65±91.42）,（310.21±102.74）ng·h/ml。试验制剂的相对生物利用度为（101.09±15.28）%。结论:本课题建立的标准可用于雷米普利胶囊的质量控制。雷米普利胶囊试验制剂与参比制剂生物等效。

论文目录

• 一、中文摘要
• 二、英文摘要
• 三、论文正文
• 前言
• （一） 雷米普利胶囊质量标准的研究
• （二） 雷米普利胶囊质量标准草案及起草说明
• （三） 雷米普利胶囊初步稳定性试验
• （四） 液相色谱-质谱-质谱联用法测定人血浆中雷米普利及其活性代谢产物雷米普利拉的浓度
• （五） 雷米普利胶囊的生物等效性研究
• 小结
• 参考文献
• 四、综述
• 五、在读期间发表的论文目录
• 六、致谢