金鸡纳生物碱衍生物催化不对称反应及生物活性的研究

论文摘要

本课题研究了三方面的内容。第一部分:基于金鸡纳碱相转移催化剂合成及在不对称有机催化反应中的应用;第二部分:基于金鸡纳碱衍生物的手性伯胺的合成及在不对称有机催化反应中的应用;第三部分:具有抗菌活性的化合物的合成及其抑菌活性的研究。不对称有机小分子催化已经成为不对称合成领域至关重要的组成部分。小分子催化所实现的全新的底物活化方式给人们提供了除过渡金属催化剂外的更多的选择。值得关注的是,相转移和亚胺离子活化领域作为小分子催化最年轻的分支已经随着小分子催化的发展而日臻成熟。本课题以聚乙二醇为母体,经过一系列化学修饰后,将其支载到金鸡纳碱上,首次合成了三种可溶性聚合物支载金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂。这是一类从未报道过的新化合物,所有化合物的结构经IR,1H NMR,13C NMR和元素分析等分析得到确证。首次将可溶性聚合物支载金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂用于催化α,β-不饱和酮的不对称环氧化反应。通过对氧源、溶剂、温度等因素的研究,优化了反应条件,通过实验我们发现可溶性聚合物支载的奎宁季铵盐为催化剂,叔丁基过氧化氢为氧源,二氯甲烷为溶剂,KOH（1M,0.25mL）的水溶液为碱,进行不对称环氧化反应,获得中等到较好的产率（55.93%）和对映选择性（19-86%ee）。我们对催化剂进行回收再利用3次,发现产率略有下降,对映选择性并没有发生变化。通过环氧化反应,我们共合成了7种手性环氧化产物,并且通过核磁等手段确定其结构,利用手性柱测定产物的ee值。本课题以考察催化剂结构中电子效应为切入点,首次设计并合成14种新犁的苯乙酬衍生物取代金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂,这是一类从未报道过的新化合物,所有催化剂的结构经IR,1H NMR,13C NMR和高分辨质谱等分析得到确证。首次将苯乙酮衍生物取代金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂用于催化N-二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化反应。通过对季铵盐催化剂的结构与催化剂量、反应的温度等因素的研究,优化了反应条件,通过实验我们发现4-硝基苯乙酮取代辛可宁季铵盐为催化剂,催化剂量为5 mol%,溶剂为PhCH3/CHCl3（7:3）的混合溶剂,反应温度为-20℃,对N-二苯亚甲基甘氨酸叔鄂ソ胁欢猿魄缀巳〈从?获得很好的产率（80-95%）和对映选择性（85-＞99%ee）。通过亲核取代反应,我们共合成了10种手性α-氨基酸前体,并且通过核磁等手段确定其结构,利用手性柱测定产物的ee值。本课题首次将手性伯胺催化剂用于催化α,β-不饱和酮的不对称硝基环丙烷化反应,并取得了很好的结果。通过对反应催化剂的筛选,反应溶剂、添加剂（酸）、碱、反应温度等条件的优化,我们发现以奎宁衍生物于性伯胺（20 mol%）为催化剂,对甲基扁桃酸（20 mol%）为添加剂（酸）,混合溶剂PhCH3/CH2Cl2（7:3）为反应溶剂,N-甲基吗啡啉为碱,在室温条件下,对环状α,β-不饱和酮进行不对称硝基环丙烷化反应,合成了6种高对映选择性的环状α,β-不饱和酮的硝基环丙烷化产物（83-＞99%ee）,并且通过1H NMR、13C NMR、NOE效应和高分辨质谱等手段确定其结构,利用手性柱测定产物的ee值。本课题还研究发现利用硝基环丙烷化反应可以对4-取代的环己烯酮衍生物进行手性动力学拆分,实验结果显示4-取代基的空间位阻的大小对手性动力学拆分的影响很大。当4-取代基为叔戊基（5g）时,经过手性拆分,可得到光学纯的5g（97%ee）,分离因子（s）为120。随着4-取代基团的空间位阻的降低,分离因子也将不断降低,当4-取代基为甲基时,基本没有手性拆分效果。通过文献中的旋光数据,确定了硝基环丙烷化产物的绝对构型,并对催化反应的机理进行了初步的探讨。本课题还研究了反式α,β-不饱和芳香烯酮的不对称硝基环丙烷化反应。为了获得更高的对映选择性,我们采用两步法合成硝基环丙烷:第一步以奎宁衍生物手性伯胺（20mol%）为催化剂,三氟乙酸（20 mol%）为添加剂（酸）,氯仿为反应溶剂,不对称催化查尔酮衍生物和硝基溴代甲烷的Michael加成反应:第二步以反式-2,5-二甲基哌嗪为碱,二氯甲烷为溶剂,对Michael加成产物进行碱消除反应,得到硝基环丙烷产物。通过此方法,合成了10种具有高对映选择性（93-＞99%ee）和非对映选择性（60:40-99:1 dr）的α,β-不饱和芳香烯酮的硝基环丙烷化产物,并且通过1H NMR、13C NMR和高分辨质谱等手段确定其结构,利用手性柱测定产物的ee值。此外我们还研究了一锅法制备α,β-不饱和芳香烯酮的硝基环丙烷化产物,对映选择性和非对映选择性都有所降低。本课题首次将手性伯胺催化剂用于催化α,β-不饱和酮的不对称N-杂环Michael加成反应,并取得了很好的结果,通过对反应催化剂的筛选,反应溶剂、添加剂（酸）、反应温度等条件的优化,我们发现以奎宁衍生物手性伯胺（20mol%）为催化剂,苯甲酸（40 mol%）为添加剂（酸）,甲苯为反应溶剂,在0℃条件下,催化α,β-不饱和酮与1H-苯并三唑的不对称N-杂环Michael加成反应。合成了9种高对映选择性（90-95%ee）的α,β-不饱和酮的N-杂环Michael加成产物,并且通过1H NMR、13C NMR和高分辨质谱等手段确定其结构,利用手性柱测定产物的ee值。我们发现在α,β-不饱和芳香烯酮反应体系中,加入4（?）分子筛,能明显提高产物的对映选择性。通过文献中的旋光数据,确定了产物的绝对构型,并对催化反应的过渡态进行了初步的探讨。木课题还研究了在优化条件下,催化α,β-不饱和酮和5-苯基四唑的不对称N-杂环Michael加成反应。合成了4种高对映选择性（88-92%ee）的α,β-不饱和酮的N-杂环Michael加成产物,并且通过1H NMR、13C NMR和高分辨质谱等手段确定其结构,利用手性柱测定产物的ee值。我们设计合成了四类具有较好抗菌活性的化合物,它们分别是大环类肽内酯化合物（6种）、色氨酸类肽化合物（4种）、奎宁两性离子化合物（6种）和缬氨酸类Schiff碱配合物（2种）。它们的结构经IR,1H NMR,13C NMR和元素分析等分析得到确证。我们将合成的化合物对10种细菌、31种真菌进行抑菌活化测试,得到了很好的活性结果。最令人满意的是,所合成的化合物对具有抗性的菌株同样具有很好的抑制作用。此外对合成的化合物进行血溶性实验以研究它们的毒性,实验结果显示,我们合成的四类化合物都具有低溶血的特征。因此我们所合成的化合物都很有希望成为低毒且抗耐药性的广谱药物。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 目录
• 第一章 文献综述
• 第一节 不对称有机催化的发展
• 第二节 相转移催化剂在不对称合成中的应用
• 一、手性相转移催化剂的类型
• 二、手性相转移催化剂在不对称合成中的应用
• 三、小结
• 第三节 基于亚胺离子活性的不对称有机催化反应
• 一、基于亚胺离子活性的不对称有机催化反应发展历史
• 二、基于亚胺离子活化的不对称有机催化环加成反应
• 三、小结
• 第二章 可溶性聚合物支载金鸡纳碱催化剂诱导下的α,β-不饱和酮的不对称环氧化反应
• 第一节 课题的提出
• 第二节 可溶性聚合物支载金鸡纳碱相转移催化剂的设计
• 一、可溶性聚合物支载金鸡纳碱相转移催化剂的合成
• 第三节 α,β-不饱和酮的不对称环氧化反应
• 一、优化反应条件的筛选
• 二、反应底物的扩展研究
• 三、小结
• 第四节 实验部分
• 一、实验仪器
• 二、主要化学试剂
• 三、催化剂和底物的合成
• 四、α,β-不饱和环氧化反应通法
• 第三章 金鸡纳碱季铵盐及α-氨基酸前体的不对称的合成
• 第一节 课题的提出
• 第二节 金鸡纳碱季铵盐催化不对称烷基化反应的研究
• 一、反应条件的筛选
• 二、反应机理的研究
• 三、小结
• 第三节 实验部分
• 一、实验仪器
• 二、主要化学试剂
• 三、金鸡纳碱季铵盐催化剂的合成
• 四、不对称烷基化通法
• 第四章 奎宁胺催化α,β-不饱和酮的不对称硝基环丙化反应
• 第一节 课题的提出
• 第二节 手性伯胺催化不对称硝基环丙烷化反应的研究
• 一、环状α,β-不饱和酮的硝基环丙烷化反应
• 二、α,β-不饱和芳香烯酮的硝基环丙烷化反应
• 三、小结
• 第三节 实验部分
• 一、实验仪器
• 二、主要化学试剂
• 三、天然奎宁衍生物的手性伯胺催化剂的合成
• 四、α,β-不饱和酮的硝基环丙烷化反应
• 第五章 奎宁胺催化α,β-不饱和酮的N-杂环Michael加成反应
• 第一节 课题的提出
• 第二节 手性伯胺催化不对称N-杂环Michael加成反应
• 一、苯并三唑与α,β-不饱和酮的N-杂环Michael加成反应
• 二、5-苯基四唑与α,β-不饱和酮的N-杂环Michael加成反应
• 三、小结
• 第三节 实验部分
• 一、实验仪器
• 二、主要化学试剂
• 三、α,β-不饱和酮的N-杂环Michael加成反应通法
• 第六章 抗菌化合物的合成及抑菌活性的研究
• 第一节 新型大环类肽内酯化合物的合成及抗菌活性研究
• 一、课题的提出
• 二、大环类肽内酯化合物的合成与结构的研究
• 三、大环类肽内酯的结构与抑菌活性关系的研究
• 四、小结
• 第二节 新型色氨酸类肽化合物的合成及抗菌活性的研究
• 一、课题的提出
• 二、色氨酸类肽化合物的合成
• 三、色氨酸类肽化合物结构与抑菌活性关系的研究
• 四、小结
• 第三节 奎宁两性离子化合物的合成及抗MRSA菌的研究
• 一、课题的提出
• 二、奎宁两性离子化合物的合成
• 三、奎宁两性离子化合物的结构与抑菌活性的关系
• 四、小结
• 第四节 缬氨酸类Schiff碱配合物的合成及抗菌活性研究
• 一、课题的提出
• 二、缬氨酸类Schiff碱配合物的合成
• 三、缬氨酸Schiff碱配合物的结构与抑菌活性关系的研究
• 四、小结
• 第五节 实验部分
• 一、实验仪器
• 二、主要化学试剂
• 三、新型大环类肽内酯化合物的合成通法
• 四、新型色氨酸类肽化合物的合成
• 五、奎宁两性离子化合物的合成通式
• 六、缬氨酸类Schiff碱配合物的合成
• 七、生物活性测试方法
• 第七章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附录
• 个人简历
• 博士期间发表的论文