论文题目: 抗艾滋病新药地拉韦啶的合成及其结构改造研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 生物化学与分子生物学
作者: 燕芳龙
导师: 王恩思
关键词: 合成,地拉韦啶,药物化学,抗艾滋病药物
文献来源: 吉林大学
发表年度: 2005
论文摘要: 地拉韦啶甲磺酸盐(delavirdine mesylate),商品名Rescriptor,是美国法玛西亚普强制药公司开发,于1997年上市的新型抗HIV-1型病毒的非核苷类逆转录酶抑制剂,其化学名为1-[3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶]-4-[[5-[(甲磺酰基)氨基]-1-氢-2-吲哚]羰基]哌嗪单甲磺酸盐。因该药能与核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂合用,故在“鸡尾酒”综合疗法中作为典型的第三或第四种药物应用于临床。Romero D.L.等报道了以2-氯-3-硝基吡啶与5-硝基吲哚-2-羧酸为起始原料的合成路线。在该路线中,起始原料2-氯-3-硝基吡啶价格昂贵,5-硝基吲哚-2-羧酸国内未见生产。为此,我们设计以烟酰胺为原料,经2-氯-3-氨基吡啶合成了关键中间体2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶,以对硝基苯肼、丙酮酸乙酯为原料合成了关键原料5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯,并最终合成了地拉韦啶甲磺酸盐。在地拉韦啶与甲磺酸成盐的反应中,我们摸索出大量且稳定制备晶型VIII(U-90152S)的新方法,提高了结晶一步的收率,降低了生产成本。本文提供了较简单的地拉韦啶甲磺酸盐合成工艺并大大降低了原料药的成本,适合于工业化生产。在此基础上对地拉韦啶分子进行了改造,对比了不同的合成路线和方法,得到了二个新的结构分子,有可能成为既有提高人体免疫力活性又具有抗逆转录病毒活性的前导化合物。
论文目录:
第一章 概述
1.1 艾滋病与艾滋病病毒的定义
1.2 艾滋病毒的生物学与分子生物学特征
1.2.1 艾滋病毒的结构
1.2.2 HIV 基因组结构及编码蛋白的功能
1.2.3 培养特性
1.2.4 艾滋病传染源、传播途径和致病机制
1.3 抗HIV 药物研究进展
1.3.1 化学合成药物
1.3.1.1 核苷逆转录酶抑制剂
1.3.1.2 非核苷逆转录酶抑制剂
1.3.1.3 蛋白酶抑制剂
1.3.1.4 整合酶抑制剂
1.3.1.5 第二代化学合成抗病毒药物
1.3.1.6 高效抗逆转录病毒疗法
1.3.2 天然药物
1.3.3 生物制剂
第二章 本课题研究的目的
第三章 地拉韦啶甲磺酸盐的合成研究
3.1 地拉韦啶甲磺酸盐概述
3.1.1 性状
3.1.2 药理作用
3.1.3 耐药性
3.1.4 药代动力学
3.1.5 动物毒理学
3.1.6 适应症
3.1.7 实用价值
3.2 地拉韦啶甲磺酸盐的合成路线研究
3.2.1 地拉韦啶甲磺酸盐的合成路线设计
3.2.2 关键化合物8 的合成
3.2.3 国外的合成路线
3.2.4 小结
3.3 地拉韦啶甲磺酸盐的合成实验
3.3.1 合成路线
3.3.2 实验材料及设备
3.3.2.1 实验材料
3.3.2.2 实验设备
3.3.3 合成实验
3.3.3.1 2-氯-3-氨基吡啶(2)的合成
3.3.3.2 2-氯-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶(3)的合成
3.3.3.3 2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶(4) 的合成
3.3.3.4 丙酮酸乙酯对硝基苯腙(7)的合成
3.3.3.5 5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(8)的合成
3.3.3.6 5-硝基吲哚-2-羧酸(9)的合成
3.3.3.7 5-氨基吲哚-2-羧酸(10)的合成
3.3.3.8 5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸(11)的合成
3.3.3.9 1-[3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶]-4-[[5-[(甲磺酰基氨基]-1 氢-2-吲哚]羰基]哌嗪(12)的合成
3.3.3.10.a 地拉韦啶甲磺酸盐(13)晶型XI 的合成
3.3.3.10.b 地拉韦啶甲磺酸盐(13)晶型VIII 的合成
3.3.4 讨论
3.4 结论
第四章 地拉韦啶的结构改造
4.1 引言
4.2 白黎芦醇概述
4.2.1 白藜芦醇的化学结构
4.2.2 白藜芦醇的药理作用
4.2.3 白藜芦醇保健功能
4.2.4 白藜芦醇的化学合成
4.2.5 白藜芦醇的生物合成
4.3 模型化合物的合成研究
4.3.1 非共轭结构的媒介分子可行性研究
4.3.2 含共轭结构的媒介分子可行性研究
4.3.2.1 顺丁烯二酸酐作为媒介分子可行性研究
4.3.2.2 邻苯二甲酸作为媒介分子可行性研究
4.3.3 讨论
4.4 瑞思地拉素的合成研究
4.5 WES-2 的合成研究
附图
参考文献
作者简历
摘要
摘要(英文)
致谢
发布时间: 2006-01-17
相关论文
- [1].非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂6-萘甲基取代HEPT类似物的分子设计、合成及生物活性研究[D]. 孟歌.复旦大学2003
- [2].N-O修饰的新型抗HIV L-核苷类似物的合成研究[D]. 褚吉成.天津大学2004
- [3].非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂6-萘硫基取代HEPT类似物的分子设计、合成及生物活性研究[D]. 孙光福.复旦大学2005
- [4].新型Hoffmann消除-Diels-Alder环加成串联反应的研究和新型嘧啶并环分子构架的设计与合成[D]. 郑连友.吉林大学2005
- [5].西司他丁合成研究[D]. 石晓华.浙江大学2005
- [6].鬼臼毒素类抗癌及抗艾滋病药物的设计、合成及活性研究[D]. 陈世武.兰州大学2006
- [7].基于PCAF Bromodomain的抗艾滋病毒药物的设计、合成及其生物活性研究[D]. 李家明.中国科学技术大学2006
- [8].培哚普利及其中间体的合成工艺研究[D]. 钱超.浙江大学2006
- [9].地拉韦啶原料药及其分散片的应用研究[D]. 管清香.吉林大学2008
- [10].莽草酸甲酯、5a-Carba-β-D-gulopyranose、他达那非和司他夫定的手性合成[D]. 刘世领.华东理工大学2008