论文摘要
背景:醛糖还原酶(Aldose Reductase, AR)属于氧化应激敏感性酶,以单体形式在体内广泛分布。在肾脏,氧化应激(ROS增加)、炎症反应和TGF-β均可以激活AR,引起成纤维细胞和肾小球系膜细胞的增殖、肾小管上皮细胞转分化和细胞外基质(ECM)沉积,最终导致肾小球硬化及间质纤维化,而后者正是高血压引起肾脏损害的重要病理基础。同时,前期实验证明,AR活性增高与高血压心室重构和血管重构相关;给予AR抑制剂(依帕司他),上述病理变化明显改善。杜仲木脂素是我们从杜仲中提取的杜仲降压的有效部位。预实验表明,杜仲木脂素可使自发性高血压大鼠心肌中AR的表达和活性下降,对高血压心肌损伤具有保护作用。因此,我们推测杜仲木脂素可以抑制肾脏AR,进而改善高血压导致的肾损害。目的:研究杜仲木脂素对肾脏醛糖还原酶的作用,探讨其保护高血压肾损害的作用机制。方法:实验分为动物实验和细胞实验两大部分。动物实验为5组,每组7只,连续饲养16周。分别为1)阴性对照组:正常血压大鼠(WKY)+蒸馏水、2)模型组:自发性高血压大鼠(SHR)+蒸馏水、3)阳性对照组:自发性高血压大鼠(SHR)+卡托普利(100mg·kg-1·d-1)、4)自发性高血压大鼠(SHR)+依帕司他(100 mg·kg-1·d-1)和5)自发性高血压大鼠(SHR)+杜仲木脂素(300 mg-1·kg-1·d-1)。尾动脉血压监测四周一次。25周龄时,测定肾功能指标:晨尿中NAG酶、12小时尿中微量白蛋白和尿肌酐的量。离体后通过电镜投射、天狼星红染色进行病理形态学检测,肾小球免疫组化检测AR蛋白表达。细胞实验通过AngⅡ诱导造模。进一步使用MTT检测系膜细胞的增殖情况,realtime PCR检测AR的mRNA表达情况。结果:动物实验中, (1)与SHR大鼠组相比,卡托普利、杜仲木脂素组平均动脉压下降,依帕司他组血压无明显改变。(2)卡托普利、依帕司他和杜仲木脂素明显降低SHR大鼠的NAG酶的活性(P<0.05)。与SHR组大鼠比较,卡托普利、杜仲木脂素和依帕司他可以显著降低比值K=微量白蛋白(ALB)/尿肌酐(UCR)(P<0.05)。(3)WKY正常对照组基底膜边缘清晰,粗细均匀,SHR大鼠组肾小球基底膜表现为厚薄不均、广泛撕裂分层,杜仲木脂素组和依帕司他组较SHR组基底膜边线要规则清晰,撕裂分层现象明显改善。尽管卡托普利组基底膜边线清晰度升高,但仍存在厚薄不均现象,未能明显改善高血压所至的基底膜损坏。(4)SHR组、卡托普利组、依帕司他组和杜仲木脂素组胶原容积分数分别为:0.98±0.27,2.23±0.39,1.43±0.49,1.23±0.22,1.51±0.51。卡托普利、依帕司他和杜仲木脂素均可降低SHR大鼠肾皮质微血管外Ⅲ型胶原的表达量(P<0.05)。细胞实验中,洛沙坦、依帕司他和杜仲木脂素均可以抵抗AngⅡ诱导的系膜细胞增殖。48、72 h细胞数目较模型组明显减少(P<0.05)。杜仲木脂素作用效果未能呈现明显的剂量依赖性。(5)WKY组、SHR组、卡托普利组、依帕司他组和杜仲木脂素组积分光密度分别为:0.028±0.010、0.056±0.007、0.030±0.009、0.016±0.007和0.030±0.007。动物实验中卡托普利、依帕司他和杜仲木脂素组AR蛋白表达量较SHR组而言,有明显降低的趋势(P<0.05)。且细胞实验中洛沙坦、依帕司他和杜仲木脂素均可降低AR的mRNA表达,但杜仲木脂素作用效果未呈明显的剂量依赖性结论:(1)、SHR大鼠肾脏组织中醛糖还原酶表达增高;(2)杜仲木脂素和卡托普利可抑制肾脏中醛糖还原酶的表达;(3)、杜仲木脂素可能通过抑制Ⅲ型胶原的表达和系膜细胞的增殖,保护高血压导致的肾损害。
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