基于脂肪酸合成酶结构的减肥药物的设计、合成和筛选

论文题目: 基于脂肪酸合成酶结构的减肥药物的设计、合成和筛选

论文类型: 博士论文

论文专业: 药物化学

作者: 王晓奎

导师: 李松

关键词: 肥胖,脂肪酸合成酶抑制剂,合成,同源模建,分子对接

文献来源: 中国人民解放军军事医学科学院

发表年度: 2005

论文摘要: 脂肪酸合成酶（Fatty acid synthase, FAS）是脂肪酸合成过程中的关键酶,是近来发现的一个新的治疗肥胖症的靶标。研究表明,抑制FAS可以通过特异性调节,控制肥胖者失衡的食欲、增加外周组织能量耗散最终实现减肥作用,而且能避免心血管系统等的不良反应。本课题通过同源模建方法构建了人FAS酶的酮脂酰合成功能域（KS）的三维结构。并将其与已知小分子底物C75进行了分子对接,通过对其结合位点的分析,设计并合成四大类八个母核的全新化合物83个。并通过分子对接方法对其进行了初步的活性预测。化合物的结构都经过1H-NMR、13C-NMR、MS和元素分析等确证。完成了化合物的体外抑酶活性实验,结果表明有26个化合物在60μmol浓度下的抑酶活性强于阳性化合物C75,并有14个化合物的IC50值小于阳性对照。通过进一步的MTT法细胞毒性实验评价,优选出毒性较小、治疗指数（TC50/IC50）大于阳性对照的PHS10A、PHS10B、PMN11A、PMN11B、ME13A、S6、S8等七个化合物进行下一步的研究。其中,优选化合物S8的体内实验表明:它能有效地抑制体内脂肪酸的生物合成;显著地降低BALBc和DIO小鼠的体重、摄食量和下丘脑NPY的含量:S8还能显著的降低小鼠的体脂指数及血糖和胰岛素的水平。提示它具有进一步开发的潜力。构效关系分析表明化合物预测的抑酶活性与实测值有较好的一致性。说明运用基于受体三维结构的计算机辅助技术,可以使药物设计更加理性化,减少盲目性,提高药物研究的效率。

论文目录:

第一章研究背景及立题依据

1.肥胖症的现状及其危害

2.肥胖的体内调节机制

3.肥胖药物治疗的现状及进展

4.脂肪酸合成酶抑制剂的减肥作用研究

参考文献

第一章基于脂肪酸合成酶三维结构的抗肥胖药物的设计

1.靶蛋白三维结构的同源模建

2.模建蛋白与先导化合物C75的分子对接及活性位点分析

3.目标化合物的设计和活性预测

4.小结

第二章目标化合物的合成

1.目标化合物的合成路线选择及反应条件优化

2.目标化合物结构的确证

3.实验部分

合成目标化合物结构一览表

参考文献

第四章生物活性和约理学作用评价

1.化合物对脂肪酸合成酶的抑制活性

2.优选化合物细胞毒性实验

3.优选化合物对内源性脂肪酸合成的影响

4.优选化合物对BALBc小鼠的药效学评价

5.优选化合物对DIO小鼠的药效学评价

6.小结

参考文献

第五章目标化合物的构效关系研究

第六章总结

致谢

附录

1.缩略语表

2.发表文章和中请专利

3.化合物代表性图谱

发布时间: 2005-09-05

参考文献

[1].EGFR酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成和生物活性筛选以及吡咯类化合物的合成研究[D]. 刘星雨.浙江大学2018
[2].芳基苄基（亚）砜类化合物的设计合成和抗肿瘤与抗辐射活性评价研究[D]. 唐林.军事科学院2018
[3].新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的筛选和活性研究[D]. 王蕴非.西北农林科技大学2017
[4].4-氨基哌啶类N型钙离子通道阻断剂组合库的研究[D]. 张城.中国人民解放军军事医学科学院2004
[5].内皮素受体拮抗剂的研究[D]. 董俊军.中国人民解放军军事医学科学院2004
[6].计算机辅助新型抗真菌药物设计与合成[D]. 盛春泉.第二军医大学2005
[7].基于肿瘤相关糖抗原的糖肽类衍生物的设计合成及结构分析[D]. 狄维.中国人民解放军军事医学科学院2005
[8].环戊（己）二酮-1，2 Mannich碱衍生物的设计、合成及抗癌活性研究[D]. 朴日阳.沈阳药科大学1997
[9].具有抗氧化活性的黄酮木脂素和二氢黄酮醇类化合物的合成，具有抗肿瘤活性的芥基醇类化合物的合成[D]. 龚景旭.浙江大学2006
[10].异核苷及其杂寡核苷酸的合成、性质和生物活性研究[D]. 杨振军.北京医科大学1998

基于脂肪酸合成酶结构的减肥药物的设计、合成和筛选

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