论文摘要
表阿霉素（EPI）为意大利学者Arcamone等于1975年通过半合成途径合成的一种蒽环类抗肿瘤抗生素,是多种实体瘤和血液学肿瘤的有效化疗药物之一。但是它的临床应用受到了其本身毒性的很大限制,尤其是剂量累积引起的心脏毒性的限制。用脂质体作为此类药物载体可以提高药物稳定性,延缓药物释放,增加药物在病变部位的浓度,或者减少药物在敏感组织部位（如心脏）的分布来降低毒性,发挥被动靶向作用,增加药物的治疗指数。建立了HPLC体外样品分析法测定EPI在脂质体中的浓度,经过方法学考察证明方法可靠。测定了盐酸表阿霉素在25℃和37℃下,不同pH缓冲液中的溶解度和油水分配系数。随着pH的升高,药物的溶解度逐渐减小,而油水分配系数逐渐增大。采用薄膜水化-硫酸铵梯度主动载药法制备了三种不同磷脂膜材料的表阿霉素脂质体,分别为普通脂质体（L-EPI）,负电荷脂质体（D-EPI）和长循环脂质体（S-EPI）。其中,L-EPI的磷脂膜材料为氢化磷脂（HSPC）和胆固醇（Chol）,D-EPI的磷脂膜材料为HSPC、Chol和二硬脂酰磷脂酰甘油（DSPG）,S-EPI的磷脂膜材料为HSPC、Chol、DSPG和聚乙二醇2000-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(2000PEG-DSPE)。以包封率和载药量为考察指标,在单因素考察的基础上,用Box-Behnken实验设计法进行了处方优化。制得的脂质体包封率较高,约为95.1%。以蔗糖为冻干保护剂,将EPI脂质体混悬液冷冻干燥制成冻干剂。对EPI脂质体的理化性质研究表明:电镜下脂质体为小单室,形态圆整,无药物晶体析出,粒径均匀,粒径分布较窄。在体外巨噬细胞摄取实验中,L-EPI脂质体被摄取的量最多,其次是D-EPI,最少是S-EPI。在加入血浆以后,三种脂质体的摄取量均明显增加。S-EPI摄取量增加程度最小。大鼠体内药动学结果表明,与EPI溶液剂剂相比,三种脂质体均可以延长药物在血液循环中的时间,具有缓释作用。三种脂质体的AUC由大到小排列:S-EPI＞D-EPI＞L-EPI,分别为712.59±28.54,194.10±28.76和92.07±8.92ug·h/mL。小鼠体内组织分布结果表明,脂质体静脉给药后可以改变药物在体内的分布行为,与溶液剂相比,药物在肝、脾、肺的蓄积明显增多,而在心脏的蓄积显著减少,提示可能降低药物在心脏的毒性。三种脂质体中,长循环脂质体在心脏中的分布最少。考察了三种脂质体和溶液剂在大鼠体内的毒性实验,结果证实,相对与溶液剂来言,EPI包裹在脂质体中大大降低了药物本身的全身毒性和心脏毒性,有望为临床提供了一种更加安全可靠的EPI新剂型。
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标签：盐酸表阿霉素论文; 脂质体论文; 实验设计法论文; 巨噬细胞摄取论文; 药物动力学论文; 组织分布论文; 毒性论文;