新型糖皮质激素对过敏性哮喘的快速抑制作用

论文摘要

糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs）是一类具有生物活性的甾体激素,在机体的发育分化、物质代谢及免疫调节等方面发挥着重要作用,是应激反应的枢纽。糖皮质激素作用机制的研究是一直生命科学领域的研究热点之一,并具有重要的理论意义和应用价值。既往普遍认为,糖皮质激素是在与其胞内（核）受体结合后,启动并调控相关基因的表达及蛋白质的合成,通过基因组机制实现其生理药理功能,此即经典的基因组机制。其特点是应答时间较长,通常在三十分钟以上。相对于上述传统的基因组机制,近年来的研究发现糖皮质激素还可以不依赖基因组途径对多种组织和细胞产生快速作用,并统称为非基因组机制。非基因组作用机制具有起效时间快,数秒到几分钟内即可发生,效应不能为基因转录和蛋白质合成抑制剂阻断等特点。先前关于糖皮质激素非基因组机制的研究报道,基本上是对神经、内分泌系统的调节作用。但是糖皮质激素主要作为抗过敏、抗炎药物和免疫抑制剂已广泛应用于临床。课题组以前的研究表明,糖皮质激素可以通过快速抑制过敏性哮喘,这一效应是通过非基因组机制快速影响肥大细胞胞内以游离钙为核心的信号转导通路及抗原激发脱颗粒时的PKC磷酸化,进而抑制肥大细胞囊泡分泌和炎性介质释放实现的。糖皮质激素还可以通过非基因组作用快速抑制中性粒细胞（PMN）炎性细胞的脱颗粒,抑制化学炎性介质的释放,抑制巨噬细胞的吞噬功能和呼吸爆发,从而抑制免疫炎症反应,从而发挥免疫抑制、抗过敏及抗炎症作用。既然传统的糖皮质激素在通过基因组机制发挥临床治疗作用的同时会产生严重的副作用,而糖皮质激素也可以通过非基因组机制起到免疫抑制、抗过敏和抗炎效应,那么,是否可以合成一类新的糖皮质激素衍生物,使其不进入胞内与经典的糖皮质激素受体（GCR）结合从而减小通过传统基因组机制引起的副作用,而仍然可以通过非基因组机制起效发挥免疫抑制、抗过敏和抗炎作用呢?由此,本课题以甘氨酸为载体,通过形成酯键方式与糖皮质激素氢化可的松分子的21位羟基藕联,并进行红外光谱和质谱鉴定;然后利用合成糖皮质激素衍生物,以中性粒细胞为模型,采用酶反应比色法,以中性粒细胞颗粒标志物髓过氧化物酶（MPO）为脱颗粒标志,进行抑制中性粒细胞脱颗粒实验;以哮喘动物为模型,检测糖皮质激素衍生物对过敏性哮喘豚鼠肺功能变化的快速作用。主要研究结果如下:1.获得了亲水性的糖皮质激素衍生物—氢化可的松-21-甘氨酸酯。2.糖皮质激素衍生物可以在10分钟内显著抑制fMLP激发颗粒标志物MPO的释放。3.吸入糖皮质激素衍生物可在15分钟内快速抑制过敏性哮喘豚鼠模型的肺阻力和动态顺应性的变化。4.糖皮质激素衍生物的上述效应可能是通过非基因组机制实现的。由此,本研究提示,可以合成亲水性的糖皮质激素衍生物,既可以通过非基因组机制保留原糖皮质激素的免疫抑制、抗过敏和抗炎作用,又可以减少长期或超生理剂量使用糖皮质激素时通过基因组机制引起的毒副作用,从而为糖皮质激素的临床应用和新产品开发提供新的策略。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 英文缩略语说明
• 前言
• 材料和方法
• 实验结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 综述
• 论文基金情况
• 致谢