酮洛芬贴剂的研究

论文摘要

酮洛芬（Ketoprofen）,化学名称2-（3-苯甲酰基苯基）丙酸,属苯丙酸类非甾体抗炎药,其主要作用机制为可逆性抑制环氧酶和脂氧酶,从而抑制前列腺素和白三烯的生物合成,发挥解热、镇痛和抗炎作用,亦有中枢止痛作用。其经皮给药具有局部浓度高、起效快、能避免对胃肠的刺激及首过作用等特点,因此酮洛芬外用贴剂开发非常活跃。迄今为止国内外广泛研究了酮洛芬经皮吸收的化学和物理促进的各种方法,包括各种化学促进剂,离子导入法等方面的研究都取得一定的进展,也研制出一系列酮洛芬相应产品包括贴剂,凝胶剂,乳膏剂和软膏剂。本文试将酮洛芬制成经皮给药贴剂以提高疗效,减少副作用,提高患者的用药依从性。本文通过采用以二乙胺、三乙胺、乙醇胺,二乙醇胺、三乙醇胺、N-（2-羟乙基）哌啶（PPOH）为代表的烷胺与烷醇胺,在乙醇—肉豆蔻酸异丙酯（EI）所组成的二组分溶液系统中,探讨酮洛芬的经皮渗透行为,对酮洛芬及六种有机胺形成的离子对进行离体鼠皮体外渗透行为的比较,结果表明酮洛芬二乙胺所形成的离子对的体外经皮渗透量远高于其它五种胺所形成的离子对,且与空白溶液系统比较,酮洛芬在混合二乙胺的溶液系统中溶解度最大。提示从化学结构上二乙胺更适合与酮洛芬形成离子对,从而促进酮洛芬的经皮透过行为。通过酮洛芬与二乙胺不同摩尔比例混合,对其形成的离子对进行离体鼠皮体外渗透行为的比较,结果表明当酮洛芬与二乙胺以1∶1摩尔比例混合所形成的离子对的体外经皮渗透量最大。采用单因素考察方法对贴剂处方进行了优化,以MASCOS 10压敏胶作为贴剂基质,研究了几种常用的渗透促进剂对酮洛芬的经离体大鼠皮肤的渗透促进作用,结果显示氮酮（AZ）、薄荷油（OM）及肉豆蔻酸异丙酯（IPM）联合使用对酮洛芬透皮吸收促进作用最强,故选择三者作为最终贴剂的透皮吸收促进剂。采用DSC法对药物和MASCOS 10压敏胶（聚丙烯酸类）等辅料相互作用进行了考察,实验结果表明药物和辅料无相互作用。将自制贴与日本、韩国市售产品相比较,结果表明自制贴的药物渗透量分别为日本市售贴的1.11倍,为韩国市售贴的1.50倍,具有实用性。优选处方的质量进行了全面考察,结果本文所制备贴剂压敏胶成膜均匀,黏性适中,释药迅速完全,可保持皮肤表面较高的药物浓度。采用HPLC法进行贴剂中酮洛芬的含量及释放度的测定。初步稳定性试验结果显示,采用药用铝塑复合膜包装的贴剂较稳定,预计有效期可达24个月。但仍应注意在阴凉处避光保存。本文以Wistar大鼠为研究对象,考察了酮洛芬混悬液口服给药和贴剂局部用药后,药物在大鼠血液和局部组织如皮肤、肌肉的分布。将血药浓度—时间数据用DAS软件进行拟合计算,求出酮洛芬在大鼠体内的各项药代动力学参数。经皮给药的主要药代动力学参数最大血药浓度（Cmax）,药一时曲线下面积([AUC]0-48h),血药浓度达峰时间(tmax)及半衰期(t1/2)分别为1.02μg/ml,5.26μg·h/ml,8.00h,5.15h。口服给药后的主要药代动力学参数最大血药浓度（Cmax）,药一时曲线下面积([AUC]0-48h),血药浓度达峰时间(tmax)及半衰期(t1/2)分别为37.19μg/ml,123.01μg·h/ml,0.17h,2.85h。在实验给药剂量下,皮肤层内没有测到药物。说明只有极少量的药物通过血管进入皮肤,此时局部药物浓度太低,无法检测。实验结果表明局部给药在获得较高的局部组织浓度的同时避免了较高的血药浓度,因此优于口服给药途径。同时以韩国市售酮洛芬贴剂为参比制剂,与自制酮洛芬贴剂进行了皮肤药物动力学比较研究,具体包括指标为:血药浓度,局部组织包括皮肤与肉的药物累积浓度。结果表明,应用自制贴大鼠皮肤及肌肉组织药物浓度均高于韩国市售贴剂,自制贴剂24小时后皮肤与肌肉组织药物浓度分别为韩国贴的5.09,14.29倍。两者均于应用后第8h时皮肤药物浓度达峰值,而于应用后第10h肌肉中药物浓度达峰值。两者均于应用后第8h时皮肤药物浓度达峰值,而于应用后第10h肌肉中药物浓度达峰值,相比较而言,自制贴可维持较高的局部药物浓度,更有利于局部药物治疗。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1.非甾体抗炎药简介
• 2.酮洛芬简介
• 3.经皮吸收制剂的研究概况
• 4.立题依据
• 第一章 乙醇-肉豆蔻酸异丙酯系统中胺类物质对酮洛芬经皮渗透的促进作用
• 1. 仪器和试药
• 1.1 试药
• 1.2 仪器
• 1.3 实验动物
• 2. 方法和结果
• 2.1 鼠皮的制备
• 2.2 实验系统溶液的配制
• 2.2.1 EI溶液系统的配制
• 2.2.2 不同胺溶液系统中酮洛芬饱和溶液的配制
• 2.2.3 DEtA-EI溶液系统的配制
• 2.3 分析方法的建立
• 2.3.1 色谱条件
• 2.3.2 标准曲线的制备
• 2.3.3 专属性考察
• 2.3.4 精密度试验
• 2.3.5 重现性试验
• 2.3.6 回收率测定
• 2.3.7 稳定性试验
• 2.3.8 溶解度测定
• 2.4 经皮渗透实验
• 2.4.1 有机胺种类对于酮洛芬经皮渗透的影响
• 2.4.2 DEtA对酮洛芬经皮渗透的影响
• 2.4.3 溶液系统中E对酮洛芬经皮渗透的影响
• 3. 本章小结
• 第二章 酮洛分贴剂渗透促进剂的筛选及贴剂的制备
• 1. 材料与仪器
• 1.1 试药
• 1.2 仪器
• 1.3 实验动物
• 2. 方法和结果
• 2.1 酮洛芬贴剂的制备
• 2.1.1 基质的选择
• 2.1.2 制备工艺流程
• 2.1.3 酮洛芬贴剂药物与辅料配伍的DSC热分析
• 2.1.3.1 实验方法及结果
• 2.2 经皮渗透促进剂的筛选
• 2.2.1 分析方法的建立
• 2.2.2 实验方法
• 2.2.3 数据处理
• 2.2.4 促渗剂的筛选
• 2.2.4.1 薄荷醇用量筛选
• 2.2.4.2 Azone用量的筛选
• 2.2.4.3 IPM与VE渗透作用比较
• 2.2.4.4 IPM用量的筛选
• 2.2.4.5 制备贴剂干燥条件对透过量影响的比较
• 2.2.4.6 与国外市售产品渗透实验比较
• 2.2.4.7 贮藏条件对贴剂透过量影响的比较
• 3. 本章小结
• 第三章 酮洛芬贴剂的质量标准的研究
• 1. 材料与仪器
• 1.1 试药
• 1.2 仪器
• 2. 贴剂控制指标的选择
• 2.1 初黏力测定
• 2.2 持黏力测定
• 2.3 剥离强度测定
• 3. 贴剂含量测定方法研究
• 3.1 方法的筛选
• 3.2 系统适用性试验
• 3.3 线性相关性试验
• 3.4 含量测定方法
• 3.5 精密度实验
• 3.6 稳定性试验
• 3.7 重现性试验
• 3.8 回收率试验
• 3.9 三批样品含量测定结果
• 4. 贴剂体外释放度考察
• 4.1 方法的筛选
• 4.2 系统适用性试验
• 4.3 线性相关性试验
• 4.4 释放度测定方法
• 4.5 精密度实验
• 4.6 稳定性试验
• 4.7 重现性试验
• 4.8 回收率试验
• 4.9 数据处理
• 4.10 介质与转速考察
• 4.11 含量均匀度试验
• 4.12 样品测定结果
• 5. 稳定性试验
• 5.1 加速试验
• 5.2 长期试验
• 6. 本章小结
• 第四章 酮洛芬贴剂皮肤药物动力学研究
• 1. 材料与仪器
• 1.1 试药
• 1.2 仪器
• 1.3 实验动物
• 2. 测定方法的确定
• 2.1 测定方法的选择
• 2.2 色谱条件
• 2.3 生物样品的处理
• 2.3.1 血浆样品的处理
• 2.3.2 皮肤样品的处理
• 2.3.3 肌肉样品的处理
• 2.4 方法专属性考察
• 2.5 标准曲线的绘制
• 2.6 回收率的测定
• 2.7 精密度准确度的测定
• 3. 实验方法
• 3.1 用药部位
• 3.2 实验方法
• 3.3 取样方法
• 3.4 数据的处理
• 4. 实验结果和讨论
• 4.1 口服与自制贴血药浓度比较
• 4.2 自制贴各组织药物浓度比较
• 4.3 自制贴与市售韩国贴组织药物浓度比较
• 5. 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表论文