基于三维原子场全息作用矢量（3D-HoVAIF）的药物定量构效关系（QSAR）研究

论文摘要

本文结合传统分子结构表征（MSC）技术的优点提出了一种全新的3D结构描述子:三维原子场全息作用矢量（ Three Dimensional Holographic Vector of Atomic Interaction Field, 3D-HoVAIF）。该方法从分子立体结构的两个空间不变量——原子相对距离和原子自身性质出发,基于三种常见的与生物活性直接相关的原子间非键作用方式（静电、立体和疏水作用）,在不借助任何实验参数及无需样本构象重叠的前提下得到了用于表征药物分子结构特征的三维矢量描述子。使用Chemoffice 8.0构建待研究样本的分子立体结构,并使用Chem3D自带的MOPAC半经验量子化学软件在AM1水平上优化得到分子结构,并采用Mulliken布局分析法以单点（single-point）形式计算出原子的净电荷数量,将分子中每个原子的空间位置及电荷分别以笛卡儿坐标和净电子数目的形式输入到由C语言编写的应用程序中加以处理得到3D-HoVAIF描述子。三维原子场全息作用矢量最多含有165个描述子,由于缺少一些原子类型,所以对于大多数体系,作用矢量少于165个。然后运用逐步线性回归（SMR）筛选变量后,用多元线性回归（MLR）,偏最小二乘（PLS）等统计工具建立药物定量结构-活性关系（QSAR）模型,取得了较满意的结果。该方法创新之处在于无须任何实验参数及无需样本构象叠合、计算简便迅速、物理化学意义明确并且避免了当今大多3D药物设计技术在应用前需要对分子进行叠合操作等方面缺点;另外3D-HoVAIF按族对原子进行分类使其可以适用于含有多种杂原子的复杂分子体系。（1）采用3D-HoVAIF对19个喹诺酮类化合物进行结构表征。采用逐步回归对变量进行筛选后,运用偏最小二乘回归建立了3D-HoVAIF描述子与喹诺酮类化合物抗肿瘤活性之间的QSAR模型,该模型的复相关系数（R2）、交互校验复相关系数（Q2）和模型的拟和均方根误差（RMSEE）分别为R2= 0.912, Qcum2= 0.811,RMSEE= 0.284。表明三维原子场全息作用矢量能有效地提取该类分子结构信息并与其生物活性呈良好线性关系。（2）采用3D-HoVAIF对26个噻唑并[2,3-d]嘧啶-4-酮类化合物的6种抗菌活性进行了系统的QSAR研究,建立了SMR-PLS定量构效关系模型,所建模型的复相关系数（R2）、交互校验复相关系数（Q2）和模型的拟和均方根误差（RMSEE）分别为R2≥0.891, Qcum2≥0.85和RMSEE≤0.174,得到的6个模型预测能力和稳定性均较好,优于文献利用拓扑指数建立的Hansch分析结果。（3）采用3D-HoVAIF对68个甲状腺激素受体（TR）配体化合物的化学结构与活性建立定量构效关系。对化合物进行了结构参数化表达, 55个样本为训练集,13个样本为预测集,采用SMR-PLS建立了定量构效关系模型,模型的复相关系数和交互检验复相关系数和拟和均方根误差分别为R2=0.766, Qcum2=0.586,RMS=0.641 （TRα）; R2=0.754, Qcum2=0.593,RMS=0.672 （TRβ）,与文献的二维结果q2=0.781 （TRα）和q2=0.693 （TRβ）相当,但本模型物理意义明确。（4）采用3D-HoVAIF对123个流感病毒神经氨酸酶抑制剂建立定量构效关系,运用逐步线性回归（SMR）筛选变量后,用多元线性回归（MLR）建模的得到了9变量模型,相关系数为R=0.885,留一法检验的复相关系数为RCV2=0.736。显然,3D-HoVAIF能够较好地表征神经氨酸酶抑制剂的构效关系,所建模型具有良好的内部估计能力和外部预测能力。为了深入分析3D-HoVAIF对神经氨酸酶抑制剂样本集的表达和建模性能,采用D-优化算法将123个抑制剂分为两部分,即训练集和测试集各为100和23个样本。同样用3D-HoVAIF对100个神经氨酸酶抑制剂进行结构表征,然后采用逐步回归对变量进行筛选后,运用偏最小二乘建立3D-HoVAIF描述子与神经氨酸酶抑制剂活性之间的QSAR模型。结果:复相关系数（R2）,交互校验的复相关系数（Q2）和模型的标准偏差分别为R2=0.805,Q2=0.657,SD=0.936,模型具有良好的稳定性和预测能力,并对文献中23个药物和设计的32个化合物进行了预测。表明三维全息原子场作用矢量能较好表征该类分子结构信息,值得进一步推广应用。（5）基于分子三维结构信息的三维原子场全息作用矢量（3D-HoVAIF）的构效关系研究,再根据流感病毒神经氨酸酶（NA）的活性点以及与神经氨酸酶抑制剂（NAI）的缀合特性并参考已有研究成果,设计出了11个系列共计82个化合物,其中有的预测活性较已上市的奥司米韦（oseltamivir, Tamiflu?）要高,这些设计化合物母环结构分别是环己烯系、呋喃系、吡唑系和吡嗪系,母环为吡啶和嘧啶系的设计化合物的预测生物活性与奥司米韦接近,它们均将作为重点后续研究对象。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 1 绪论
• 1.1 定量构效关系（QSAR）研究进展.
• 1.1.1 QSAR 常用方法概述
• 1.1.2 Hansch-Fujita 方法
• 1.1.3 Free-Wilson 方法
• 1.1.4 拓扑学方法
• 1.1.5 全息定量构效关系
• 1.1.6 比较分子力场法（CoMFA）
• 1.1.7 比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）
• 1.1.8 假想活性位点阵方法（HASL）.
• 1.1.9 加权整体不变量分子方法（WHIM）.
• 1.1.10 量子化学方法
• 1.1.11 多维QSAR 模型化方法
• 1.2 统计建模工具及模型诊断与优化方法
• 1.2.1 统计建模工具
• 1.2.2 模型诊断
• 1.2.3 模型的质量评价
• 1.3 本论文的研究内容
• 2 三维原子场全息作用矢量（3D-HOVAIF）
• 2.1 概述
• 2.2 原子种类及作用划分方式
• 2.3 原子作用势场
• 2.4 作用矢量的计算
• 3 3D-HOVAIF 用于喹诺酮类抗肿瘤药物活性的QSAR 研究
• 3.1 结构表征与模型建立
• 3.1.1 数据收集与结构表征
• 3.1.2 模型建立
• 3.2 模型分析
• 3.3 小结
• 4 3D-HOVAIF 用于噻唑并[2,3-D]嘧啶-4-酮类抗菌剂的QSAR 研究.
• 4.1 数据集选择
• 4.2 结构表征
• 4.3 模型建立与分析
• 4.3.1 对金黄色葡萄球菌属（Staphylococcus aureus） 的抗菌性
• 4.3.2 对枯草杆菌（Bacillus subtilis）的抗菌性
• 4.3.3 对大肠杆菌（Gram-negative Escherichia coli）的抗菌性
• 4.3.4 对伤寒杆菌（Salmonella typhi）的抗菌性
• 4.3.5 对结核分支杆菌（Mycobacterium tuberculosis）的抗菌性
• 4.3.6 对鸟分支杆菌（Mycobacterium avium）的抗菌性
• 4.4 小结
• 5 3D-HOVAIF 用于甲状腺激素受体配体化合物的QSAR 研究
• 5.1 数据集选择
• 5.2 结构表征
• 5.3 模型的建立
• 5.4 模型的分析
• 5.5 小结
• 6 3D-HOVAIF 用于神经氨酸酶抑制剂的QSAR 研究
• 6.1 流感病毒与神经氨酸酶抑制剂
• 6.1.1 流感病毒
• 6.1.2 流感病毒神经氨酸酶（NA）的特性
• 6.1.3 本研究的意义
• 6.2 数据选取
• 6.3 结构表征与模型建立
• 6.4 SMR-PLS 变量筛选
• 6.5 结果与讨论
• 6.6 小结
• 7 神经氨酸酶抑制剂分子设计与预测
• 7.1 NA 抑制剂的结构修饰概述
• 7.1.1 C-2 位的羧基
• 7.1.2 C-4 位的羟基
• 7.1.3 C-5 位的乙酰胺基
• 7.1.4 C-6 位的亲水性侧链
• 7.1.5 对母环的改造及其他改造
• 7.2 目标化合物的设计与活性预测
• 1 系列）'>7.2.1 3-烷氧基取代苯磺酸类衍生物（TM₁系列）
• 7.2.2 5-烷氧基取代-2-吡咯酸衍生物（TM2 系列）
• 3 系列）'>7.2.3 5-烷氧基取代-4-乙酰胺基-2-咪唑酸衍生物（TM₃系列）
• 4 系列）'>7.2.4 6-烷氧基取代-4-羟基-5-乙酰胺基-2-吡啶羧酸衍生物（TM₄系列）
• 5 系列）'>7.2.5 5-烷氧基取代-4-乙酰胺基-2-噁唑羧酸衍生物（TM₅系列）
• 6 系列）'>7.2.6 2-烷氧基取代-4-羟基-6-嘧啶羧酸衍生物（TM₆系列）
• 7 系列）'>7.2.7 4-烷氧基取代-5-乙酰胺基-6-羟基-2-吡啶羧酸衍生物（TM₇系列）
• 8 系列）'>7.2.8 6-烷氧基取代-5-乙酰胺基-2-吡嗪羧酸衍生物（TM₈系列）
• 9 系列）'>7.2.9 5-烷氧基取代-4-乙酰胺基-2-呋喃羧酸衍生物（TM₉系列）
• 10)'>7.2.10 5-烷氧基取代-4-乙酰胺基-3-吡唑羧酸衍生物(TM₁₀)
• 11 系列)'>7.2.11 唾液酸类NA 抑制剂系列衍生物(TM₁₁系列)
• 7.3 小结
• 8 结论与展望
• 8.1 结论
• 8.2 展望
• 致谢
• 参考文献
• 附录