雷公藤多甙对早期雄性生殖细胞的影响

论文摘要

雷公藤多甙(GTW)是中药雷公藤提取物,临床上用于治疗类风湿性关节炎、过敏性皮炎等。临床发现GTW会对男性生殖系统造成不同程度的影响,长期服用会导致精子数目减少以及精子活性降低,但停药后发现生殖功能会逐渐恢复,因此近年来该药物被许多研究者用来进行男性避孕药的研发,但其抗生育机制至今不清楚。以往对于GTW抗生育的研究集中在精子发生的后期,我们的研究发现GTW能够影响精原干细胞(Spermatogonial Stem Cells, SSCs)的发育,这样就把GTW抗生育作用提前到精子发生的初期。通过组织学和细胞凋亡的检测我们发现GTW处理后的雄鼠生精小管中生殖细胞总数随着药物剂量的增加而显著减少,而细胞凋亡率显著增加。体外对SSCs的检测证实GTW也能诱导SSCs凋亡,且诱导作用呈现药物浓度和作用时间依赖性。我们还率先研究了GTW对精子发生过程中表观遗传学的影响。通过免疫荧光检测我们发现药物处理后睾丸中组蛋白H3K9二甲基化(H3K9me2)水平显著降低,且随药物剂量的增加呈递减趋势,体外对SSCs中H3K9me2水平的检测得到相似结果。由此我们推断GTW还可能通过抑制雄性生殖细胞中H3K9的表观遗传学修饰来影响小鼠的精子发生过程,这为研究GTW抗生育机制开辟了一条全新途径,也为全面研究该药物的作用机制和临床应用提供了重要的理论依据。

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摘要

ABSTRACT

第一章绪论

1.1 引言

1.2 哺乳动物精子发生过程

1.3 精子发生过程的调控

1.4 精子发生过程中表观遗传学的调控作用

1.5 雷公藤的研究进展

第二章材料及方法

2.1 试剂与仪器

2.2 雷公藤灌胃

2.3 含药血清的制备

2.4 STO 饲养层细胞的处理

2.5 6 天小鼠精原干细胞的分离与免疫磁珠纯化

2.6 细胞计数

2.7 体外药物处理精原干细胞

2.8 睾丸切片组织化学分析

2.9 免疫荧光检测

2.10 细胞凋亡检测

2.11 Western Blotting 检测

2.12 统计学分析

第三章实验结果

3.1 GTW 灌胃后的小鼠表型分析

3.2 GTW 诱导雄性小鼠生殖细胞凋亡

3.3 GTW 处理后小鼠睾丸中H3K9me2 表达水平降低

第四章讨论

4.1 小鼠精原干细胞的分离和培养

4.2 细胞凋亡检测

4.3 结果分析

第五章总结和展望

参考文献

致谢

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