环孢菌素A主动释放片的制备及体外溶出

论文摘要

环孢素A（Cyclosporine A, CyA）目前上市的主要剂型为软胶囊、口服溶液剂和注射剂。这些口服剂型的吸收由于需要胆盐参与自乳化、个体间生物利用度差异较大,所用到的辅料聚氧乙烯蓖麻油有一系列的副作用,软胶囊制备工艺复杂,口服液口感不佳等。由于环孢素A溶解度过低的问题没有得到解决,药品中最常见的固体剂型市场上尚未出现。本课题旨在通过固体分散技术开发一种工艺简便的CyA快速释放片剂,此工艺将CyA溶解于熔融态的脂质材料聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）和聚乙二醇脂肪酸甘油酯（Gelucire44/14）的混合物中,加入微粉硅胶充分吸附,冷却至室温固化,研磨、过筛,得CyA固体分散体,加入微晶纤维素和交联聚维酮,混合均匀、压片。优化了CyA主动释放片（CyA ART）的处方和工艺,考察了ART的体外溶出,并与自制片（不含CyA ART中的脂质）、自制胶囊（CyA-脂质熔融物填装的硬胶囊）、市售软胶囊进行比较。结果显示,30min内,约80%的CyA自ART中溶出,与市售软胶囊的体外释放曲线有一定可比性。药物以微乳形式分散于溶出介质中,激光粒度分析仪（PCS）测试显示其粒径分布范围为250nm以下。粉末X射线衍射（PXRD）提示,ART中的药物可能以分子态存在。CyA ART室温蔽光干燥保存3个月后进行片剂含量测定、体外溶出和PXRD测试,显示其具有相当的稳定性。本课题从药剂学角度验证主动释放片开发的可行性,并为其它难溶性药物的速释制剂技术开发提供借鉴与启示。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 1 前言
• 1.1 难溶性药物制剂研究的现状
• 1.1.1 难溶性药物制剂研究的重要性
• 1.1.2 难溶性药物制剂研究的常用方法
• 1.2 环孢素A 制剂的研究现状
• 1.2.1 环孢素A 的理化性质
• 1.2.2 环孢素A 的临床应用
• 1.2.3 环孢素A 制剂的研究现状
• 1.3 本课题的研究概述
• 1.3.1 Gelucire 44/14
• 1.3.2 Vitamin E TPGS
• 1.3.3 微粉硅胶粉末
• 1.3.4 本课题的研究内容
• 2 环孢素A 主动释放片的分析方法研究
• 2.1 CyA 含量分析方法的建立
• 2.1.1 仪器与试剂
• 2.1.2 CyA 色谱测定方法的建立
• 2.1.3 结果与讨论
• 2.2 本章小结
• 3 环孢素A 主动释放片的制备研究
• 3.1 仪器与试剂
• 3.2 方法与结果
• 3.2.1 CyA 在熔融态脂质中的溶解状况
• 3.2.2 脂质比例对药物-脂质分散体释药的影响
• 3.2.3 CyA 固体分散体的制备
• 3.2.4 CyA 固体分散体的休止角测定
• 3.2.5 脂质比例对CyA 固体分散体释药的影响
• 3.2.6 CyA 主动释放片的制备
• 3.3 讨论
• 3.3.1 CyA ART 制备方法评价
• 3.3.2 加热温度的影响
• 3.3.3 微粉硅胶的用量
• 3.3.4 固体分散体释药不完全原因的讨论
• 3.4 本章小结
• 4 环孢素A 主动释放片体外释放研究
• 4.1 仪器与试剂
• 4.2 方法与结果
• 4.2.1 CyA ART 在不同pH 介质中的体外溶出
• 4.2.2 主动释放片与自制剂型和市售剂型的体外溶出比较
• 4.2.3 药物乳滴的粒径分布
• 4.2.4 释药动力学拟合
• 4.2.5 释放机理探索
• 4.3 讨论
• 4.4 本章小结
• 5 环孢素A 主动释放片理化性质研究
• 5.1 仪器与试剂
• 5.2 试验方法
• 5.2.1 药物晶体状态研究
• 5.2.2 稳定性研究
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 药物晶体状态研究
• 5.3.2 稳定性研究
• 5.3.3 讨论
• 5.4 本章小结
• 6 结论与前景
• 6.1 结论
• 6.2 前景
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文目录