论文题目: 复方盐酸二甲双胍/格列吡嗪同步缓（控）释制剂的设计与评价
论文类型: 硕士论文
论文专业: 药物制剂
作者: 欧阳德方
导师: 潘卫三
关键词: 复方缓控释制剂,盐酸二甲双胍,格列吡嗪,双层缓释片,单层渗透泵控释片,体内外相关性,体内协同作用
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 复方缓控释制剂对于慢性疾病的治疗具有重要的意义。本文以盐酸二甲双胍和格列吡嗪为模型药物，研究制备了具有同步释放效果的复方双层缓释片和复方单层渗透泵控释片两种缓控释制剂，并对它们的体内外释药行为及释药机理进行了较为深入的探讨。 将水易溶性的盐酸二甲双胍（500mg）和水难溶性的格列吡嗪（5mg）制成同步释放的复方缓控释制剂目前尚未见国内外报道。本文采用单因素试验法考察了多方面因素对于复方双层缓释片释药行为的影响。随后，设计了若干处方，采用不同的理化参数作为评价指标，得到了优化处方。结果显示，优化的处方中二甲双胍释药符合一级模型，格列吡嗪符合零级模型。 为了将这两种理化性质和剂量相差悬殊的药物制成单室渗透泵控释片，本文首次采用碳酸钠改变渗透泵片半透膜内的微环境的pH值，增大了格列吡嗪的溶解度，而且利用盐酸二甲双胍易溶于水的性质，使其不仅作为主要活性成分而且用作促渗剂，从而达到了较好的控释效果。考察了碳酸钠的用量、PEG的分子量、用量、衣膜重量、释药孔径的大小以及释放介质对于渗透泵控释片释药行为的影响，得到了体外零级释药特征显著（二甲双胍r=0.9966，格列吡嗪r=0.9946），累计释放量F10均达90％以上的优化处方。 本文首次从膜的通透性、片心的渗透压和释药孔三方面较深入地讨论了复方盐酸二甲双胍／格列吡嗪单层渗透泵控释片的释药机理，并通过测算半透膜单位时间内的透水量、片心的溶出速率、渗透泵的释放速率和片心的渗透压等参数，结果发现渗透泵制剂并不是完全不受pH值影响的，在一定的情况下也可能受pH的影响，渗透泵体系释药的控速步骤是半透膜的透水量，而不是片心的溶出速率和释药孔的释药速率。并且采用动力学方程对膜控型制剂的释药行为进行了较为深入的理论探讨和分析。 采用高效液相色谱紫外检测法，对自制的双层缓释片、单层渗透泵控释片和盐酸二甲双胍和格列吡嗪的普通片进行了三交叉Beagle犬体内药物动力学评价。单剂量给药的实验结果表明：尽管两种制剂的二甲双胍和格列吡嗪的体外释放曲线都相似，但是在体内复方渗透泵控释片的两药缓释效果均明显优于复方双层缓释片，而且体内外相关性较好。采用分段计算药时曲线下面积的方法对两种复方缓控释制剂的体内协同作用进行了评价，发现两种制剂在0-14小时内均能达到较好的协同作用。
论文目录:
中文摘要
英文摘要
前言
第一章 制剂处方前研究
1.1 仪器与试药
1.2 盐酸二甲双胍含量测定方法的建立
1.2.1 最大吸收波长的确定
1.2.2 含量测定方法
1.2.3 方法学考察
1.3 格列吡嗪含量测定方法的建立
1.3.1 最大吸收波长的确定
1.3.2 含量测定方法
1.3.3 含量均匀度测定方法
1.3.4 方法学考察
1.4 盐酸二甲双胍和格列吡嗪在不同介质中溶解度的测定
1.4.1 实验方法
1.4.2 实验结果
1.5 释放度测定方法的建立
1.5.1 释放度测定方法
1.5.2 方法学考察
1.6 讨论
复方盐酸二甲双胍/格列吡嗪缓控释制剂体外释放时间的确定
1.7 小结
第二章 复方盐酸二甲双胍/格列吡嗪双层缓释片的制备
2.1 仪器与试药
2.2 复方双层缓释片的处方、工艺研究
2.2.1 制备工艺
2.2.2 单因素考察
2.2.3 单因素考察小结
2.2.4 处方优化
2.3 体外释药机理的初步研究
2.4 稳定性考察
2.4.1 影响因素试验
2.4.2 加速试验
2.5 讨论
2.5.1 释放曲线相似性比较方法的分类和说明
2.5.2 单因素考察结果说明
2.5.3 处方优化实验的说明
2.5.4 关于释药机理
2.5.5 稳定性实验
2.6 小结
第三章 复方盐酸二甲双胍/格列吡嗪单层渗透泵控释片的制备
3.1 仪器与试药
3.2 复方盐酸二甲双胍/格列吡嗪单层渗透泵控释片的制备工艺
3.3 单因素考察试验
3.3.1 片芯处方的影响
3.3.2 控释衣膜的影响
3.3.3 片心制备工艺的影响
3.3.4 体外释放条件的影响
3.3.5 单因素考察小结
3.4 稳定性考察
3.4.1 影响因素试验
3.4.2 加速试验
3.5 讨论
3.5.1 片心处方的确定
3.5.2 控释衣膜的影响
3.5.3 体外释放条件的影响
3.5.4 稳定性研究
3.6 小结
第四章 复方盐酸二甲双胍/格列吡嗪单层渗透泵控释片释药机理的研究
4.1 仪器与试药
4.2 初级渗透泵的释药理论
4.3 控释衣膜性质的研究
4.3.1 样品的制备
4.3.2 控释衣膜通透性质的研究
4.3.3 衣膜厚度与释药速率的关系
4.3.4 控释衣膜释药前后表面形态的研究
4.4 片心的性质
4.4.1 片心溶出速率
4.4.2 片心渗透压的测定
4.4.3 释药动力
4.5 释药孔对药物释放的影响
4.5.1 释药孔存在与否对药物释放的影响
4.5.2 孔径对药物释放的影响
4.5.3 打孔方法对药物释放的影响
4.6 讨论
4.6.1 关于自制复方渗透泵控释片释药机理的讨论
4.6.2 膜控制剂释药行为及机制的理论分析和探讨
4.7 小结
第五章 两种复方缓控释制剂Beagle犬体内评价
5.1 仪器与试药
5.2 两种药物体内血药浓度分析方法的建立
5.2.1 盐酸二甲双胍体内血药浓度分析方法的建立
5.2.2 格列吡嗪体内血药浓度分析方法的建立
5.3 两种自制制剂Beagle犬体内药物动力学研究
5.3.1 实验对象
5.3.2 方法设计
5.3.3 数据处理
5.3.4 实验结果
5.4 体内外相关性的研究
5.5 体内动态协同过程的评价
5.6 讨论
5.7 小结
全文结论
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致谢
发布时间: 2006-11-27
参考文献
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