G蛋白偶联受体调节β淀粉样蛋白的产生

论文题目: G蛋白偶联受体调节β淀粉样蛋白的产生

论文类型: 博士论文

论文专业: 细胞生物学

作者: 倪燕翔

导师: 裴钢

关键词: 蛋白偶联受体,淀粉样蛋白,阿尔茨海默症,分泌酶,内吞小泡

文献来源: 中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）

发表年度: 2005

论文摘要: 当前比较流行的学说认为,β淀粉样蛋白的积累是阿尔茨海默症的病理特征和基本致病原因。根据在人群中的发病规律,阿尔茨海默症可被分为散发型和家族型两类;其中,绝大部分阿尔茨海默症病例是由包括遗传因子和环境条件在内的多种因素综合导致,属于散发型。迄今为止,大量的工作主要集中于研究遗传因素与阿尔茨海默症发生的关系,并且已经获得大量可靠的、重要的证据。这些证据表明:遗传变异能够影响γ-分泌酶的活性和β淀粉样蛋白的产生,并与家族型阿尔茨海默症的发生紧密相关。但是,环境因素或生理信号能否以及如何影响γ-分泌酶的活性和β淀粉样蛋白的产生至今还缺乏深入的研究。另一方面,G蛋白偶联受体家族是细胞表面受体最大的家族之一,它能够介导多种生理效应,参与生命机体对外界环境的响应;而且,随着研究的进一步扩展和深入,G蛋白偶联受体的新功能不断地被发现和报道。针对上述情况,本研究试图分别在分子、细胞和动物在体水平上探索G蛋白偶联受体(在此以β2肾上腺素受体和δ阿片受体为代表)信号通路是否以及如何参与控制γ-分泌酶活性、β淀粉样蛋白产生、以及淀粉样斑形成等阿尔茨海默症的相关过程。在细胞水平的工作表明:G蛋白偶联受体的激活的确能够增加β淀粉样蛋白的产生及分泌;这种增加是由γ-分泌酶活性的增强导致的。我们进一步发现,上述酶活性的增强实际上依赖于激动剂诱导的受体内吞过程。我们观察到,一方面,由G蛋白偶联受体激活所引起的γ-分泌酶活性增强和γ-分泌酶富集于晚期内吞小泡在时程上非常一致,而另一方面,受体激活也能够特异地、显著地增强晚期内吞小泡中γ-分泌酶活性及β淀粉样蛋白产生。之后,进一步在活体的阿尔茨海默症转基因小鼠上的实验结果表明:侧脑室注射β2肾上腺素受体激动剂(异丙肾上腺素或克伦特罗)增加小鼠大脑皮层的淀粉斑数量。综上所述,本工作证明了,一方面,G蛋白偶联受体能够介导环境或生理信号以调节β淀粉样蛋白的产生,另一方面,大脑中的β淀粉样蛋白水平可以通过改变生理信号而被改变。综合考虑这些结果,我们可以初步得到以下结论,G蛋白偶联受体的异常激活可能会促进β淀粉样蛋白在脑中的产生与积累。

论文目录:

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图表目录

正文

1 引言

2 材料和方法

3 实验结果

G 蛋白偶联受体的激活增加β淀粉样蛋白

G 蛋白偶联受体的激活增强γ?分泌酶活性

γ-分泌酶在G 蛋白偶联受体激活后富集于晚期内吞小泡中

G 蛋白偶联受体的激活提高晚期内吞小泡中γ-分泌酶活性和β淀粉样蛋白水平

G 蛋白偶联受体的激活促使质膜上的早老蛋白-1 的内吞

激活活体动物大脑中的β肾上腺素受体提高强γ-分泌酶活性和β淀粉样蛋白水平

模式小鼠大脑淀粉斑的数量在长期载体给肾上腺素受体激动剂后增加，在长期载体给肾上腺素受体拮抗剂后减少

结果总结

4 讨论和研究展望

5 综述

参考文献

发表文章目录

致谢

发布时间: 2007-08-15

参考文献

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