论文摘要
研究目的:研究HBx蛋白引起肝癌细胞多药耐药的分子机制,并探讨NF-κB信号通路在该过程中的作用。研究方法:构建HBx表达载体并转染HepG2细胞,筛选得到稳转细胞株HepG2-HBx。化疗药物处理转染前后的细胞,利用MTT实验分析药物对细胞的生长抑制率,并通过AnnexinV/PI流式凋亡实验检测细胞的凋亡率。采用相对定量实时荧光PCR (SQ-real time-PCR)和Western blot方法分别检测HBx转染前后肝癌细胞中多药耐药(MDR)相关基因的mRNA和蛋白水平的表达差异。通过免疫荧光染色法检测p65在细胞中的定位,进而分析转染细胞中NF-κB信号通路的活化状态。NF-κB信号通路的特异性阻断剂IMD-0354阻断NF-κB通路后,再用SQ-real time-PCR法分析肝癌细胞中抗凋亡基因Gadd45β和Survivin的表达差异。研究结果:我们的研究发现肝癌细胞中HBx的表达能提高其对多种化疗药物(如5-氟尿嘧啶、阿霉素和氨萘非特)的耐受性。药物处理后,HepG2-HBx和HepG2.2.15细胞的凋亡率分别要明显低于HepG2-3.1和HepG2细胞(P<0.05)。与对照(HepG2-3.1)相比,HBx转染的肝癌细胞表达较高水平的MDR相关基因和抗凋亡基因Gadd45β、Survivin。另外,我们还发现HepG2-HBx的细胞核中能检测到一定水平的p65(而HepG2-3.1的细胞核中则基本检测不到),提示HBx转染激活了肝癌细胞中的NF-κB信号通路;而阻断NF-κB通路后,HBx表达株中抗凋亡基因的表达又显著下调,提示NF-κB通路参与了HBx引起的肝癌细胞抗凋亡基因的表达上调。研究结论:HBx蛋白是引起肝癌细胞多药耐药的重要因素之一,它很可能是通过激活NF-κB信号通路,进而上调MDR相关基因以及抗凋亡基因的表达而降低HBx表达株对多种化疗药物的敏感性。
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