论文题目: 抗乙肝病毒药物Bay41-4109的肝毒性及其机制研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 卫生毒理学
作者: 施畅
导师: 廖明阳,吴纯启
关键词: 肝毒性,基因组学,代谢组学,诱导剂
文献来源: 中国人民解放军军事医学科学院
发表年度: 2005
论文摘要: 药物肝毒性是导致新药研发失败的一个重要原因,成为药物毒理学家急需解决的问题。功能基因组学技术在新药研发和药物安全性评价中的应用,为药物毒理学家预测先导化合物的毒性和研究毒作用机制提供了崭新的理论和手段。Bay41-4109是一种全新结构和作用方式的非核苷类抗乙肝病毒的药物,有很强的抗病毒活性,目前正处于早期研发阶段,但在早期毒理学研究方面其一般毒性、毒作用靶器官、毒作用机制均未开展系统研究。本课题采用传统的毒性试验和“组学”技术相结合的方法对Bay41-4109的肝毒性进行了研究,探讨其可能的毒作用机理,为Bay41-4109作为新型抗乙肝病毒药物的研发提供毒理学依据,并为转录组学和代谢组学技术在肝药酶诱导剂的肝毒性研究中的应用奠定基础。 研究发现Bay41-4109≥100mg/kg在Beagle犬引发的主要症状是精神萎靡,食欲减退,流涎,进食后呕吐,雌性动物症状更明显。血液学、血浆生化、凝血指标及尿液检查仅见血浆Tchol增高。病理检查发现Bay41-4109≥100mg/kg引起犬和大鼠肝细胞出现空泡变性,局部有小灶性坏死,大鼠肝细胞线粒体受损严重。此外Bay41-4109对大鼠CYP3A有轻度诱导作用,对总CYP450和CYP281/2有非常显著的诱导作用,其诱导CYP450的代谢酶谱改变与苯巴比妥基本一致。推断Bay41-4109基本无毒作用剂量为30mg/kg,肝脏是其主要毒作用靶器官之一。基因芯片结果显示,Bay41-4109引起大鼠肝脏基因表达改变主要与药物代谢及脂肪、氨基酸和能量代谢有关,其中对药物代谢Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相酶的影响与苯巴比妥一致;体外试验也发现Bay41-4109对HepG2细胞基因表达谱的影响也主要与脂肪、能量代谢有关。提示Bay41-4109可能通过损伤线粒体,改变肝细胞脂肪、能量代谢进而影响肝细胞的功能,其分子机制可能与苯巴比妥通过CAR介导的多种生化过程改变一致。利用NMR技术检测Bay41-4109染毒后大鼠的尿液、血浆和肝组织萃取物中内源性代谢产物谱的变化则发现Bay41-4109在400mg/kg剂量下引起血浆中VLDL/LDL（CH2）n、VLDL/LDL-CH3、3-羟基丁酸盐、乳酸、丙酮酸、牛磺
论文目录:
中文摘要
英文摘要
前言
第一章：Bay41-4109的一般毒性研究
材料与方法
结果
讨论
参考文献
第二章：利用基因芯片技术研究Bay41-4109的肝毒作用机制
材料与方法
结果
讨论
参考文献
第三章：大鼠Bay41-4109肝毒性的尿液、血浆及肝脏~1H NMR谱分析
材料与方法
结果
讨论
参考文献
结论
致谢
附表
文献综述
攻读学位期间撰写及发表的学术论文目录
发布时间: 2005-09-05
参考文献
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