论文摘要
自20世纪后半叶以来,心脑血管疾病尤其是冠心病已成为全球性致残与致死的最主要疾病,是危害人类健康的“第一杀手”。同样的,随着我国人民生活水平的提高和膳食结构的不合理,冠心病的发病率逐年上升并呈现年轻化趋势,严重危害人们的健康。因此对冠心病做出早期诊断并进行相应的干预,意义重大。目前诊断冠心病的“金标准”是冠状动脉造影。尽管冠状动脉造影可以很直观的了解冠状动脉病变的程度和范围,但其作为一种有创性检查有一定的风险,且花费较大,不便于作为诊断常规检查乃至于体检项目推广。因此有必要寻找一种简单快捷的冠心病诊断方法。冠心病是由多种致病因素作用于不同环节所致的多病因疾病,目前已有八种蛋白因子被认为是冠心病的独立危险因素,但没有哪一种标志物可以单独预测冠心病事件的发生,而临床上常用的检测方法大部分只能检测单一结构的物质。单个指标的检测存在敏感性和特异性较低,容易出现漏诊和误诊等问题,其对冠心病的预测价值较为局限,因此需要一种集成检测方法。微珠芯片技术是新兴的蛋白质芯片技术,该方法被认为是医学检验发展的方向。微珠芯片本质是流式细胞和酶标检测两种成熟技术有机整合,由于利用微珠在溶液中反应,克服了片膜芯片在大分子检测时受表面张力、空间效应等对反应动力学的影响,同时利用激光检测技术,大大提高了样品检测的准确性和重复性,使其既具有以往片膜芯片高通量的特性,又具有优于片膜芯片的操作简便、重复性好、灵敏度高和动态范围宽等特点。目前已广泛用于基因表达、基因分型、单抗筛选,以及细胞因子、肿瘤标记物、内分泌、过敏原、遗传病、环境与生物防御、传染病检测等领域。2001年12月美国FDA已批准xMAP微珠芯片技术用于临床进行自身免疫病、人类白细胞抗原分型的诊断,这是唯一被美国FDA批准用于临床珍断的生物芯片产品。目的1、探讨利用微珠芯片集成检测三种冠心病相关蛋白因子（超敏C反应蛋白（hs-CRP）、脂蛋白（a）[Lp（a）]和脂联素（APN））的可行性。2、探讨hs-CRP、Lp（a）和APN与冠心病的关系。对象与方法1、对象入选疑诊为冠心病并初次行冠状动脉造影检查的患者共180例,其中男性123例,女性57例,平均年龄（61.7±10.6）岁。合并高血压患者96例,糖尿病患者32例,吸烟患者65例。取外周血5ml并分离出血清,-80℃冰箱冻存。2、方法2.1所有入选病例均行冠状动脉造影检查,根据冠状动脉造影检查结果并结合临床症状、心电图及心肌酶谱的变化分为对照组与冠心病组,其中冠心病组又分为稳定型心绞痛（SAP）和急性冠脉综合征（ACS）两个亚组。同时计算每个患者的冠状动脉狭窄Gensini积分。2.2严格登记入选病例一般资料:年龄、性别、吸烟及其他危险因素、疾病危险分层和一般实验室检查结果。2.3建立定量多重检测包括hs-CRP、Lp（a）和APN在内的三种重要冠心病相关蛋白因子的微珠芯片集成检测方法。2.4利用建立的微珠芯片集成检测方法检测入选病例血清标本中hs-CRP、Lp（a）和APN等的含量,并与ELISA法的检测结果进行对比。2.4比较不同组的hs-CRP、Lp（a）和APN等三种蛋白因子的差异,探讨它们与冠心病的关系。2.5对三种蛋白因子与冠心病作Logistic回归分析,探讨微珠芯片集成检测对冠心病的诊断意义。3、统计学处理采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析,实验结果计量资料以均数±标准差（（?）±S）表示,计数资料以频数表示。计数资料多组间差异比较采用X2检验,组间多重比较采用Bonferroni法。正态分布计量资料多组间差异比较经方差齐性检验后采用one-way ANOVA,组间多重比较采用LSD法。偏态分布或方差不齐的计量资料采用非参数检验,多组间差异比较采用Krushal-Wallis H检验,组间多重比较采用Bonferroni法。偏态资料双变量相关性采用Spearman相关分析。回归分析采用二分类Logistic回归分析。P≤0.05认为有显著性差异。结果1、不同组间一般资料比较差异均无统计学意义。2、成功建立了微珠芯片三种蛋白因子集成检测模型。3、微珠芯片与ELISA两种方法检测结果有良好的相关性（hs-CRP:Spearman相关系数rs=0.924,P<0.001;Lp（a）:rs=0.877,P<0.001;APN:rs=0.845,P<0.001）。4、hs-CRP、Lp（a）、APN在不同组中差异具有显著性意义（P<0.01）。组间多重比较显示:ACS组hs-CRP水平显著高于对照组和SAP组,而对照组与SAP组之间差异无统计学意义;对照组Lp（a）水平显著低于SAP组和ACS组,而SAP组与ACS组之间差异无统计学意义;对照组APN水平显著高于SAP组和ACS组,而SAP组与ACS组之间差异无统计学意义。5、三种蛋白因子与Gensini积分均有良好的相关性（hs-CRP:Spearman相关系数rs=0.507,P<0.001;Lp（a）:rs=0.19,P=0.011;APN:rs=-0.238,P=0.001）。6、三种蛋白同时与冠心病做Logistic回归分析得到方程:Y=0.216+0.5X1+0.002X2-0.048X3,P<0.001,判对率为75.6%。结论1、建立了可同时检测包括hs-CRP、Lp（a）和APN在内的三种冠心病相关蛋白因子的微珠芯片定量检测方法。2、成功将微珠芯片技术用于冠心病相关蛋白因子的检测,并证明了微珠芯片多因子定量检测方法的可行性。3、利用微珠芯片集成检测冠心病相关蛋白因子并对结果进行综合分析有利于冠心病早期诊断。微珠芯片多因子定量检测模型的建立,为进一步解决检测技术达到准确、快速、简便、多功能、多指标、高通量、标准化的要求奠定了基础。4、hs-CRP是冠心病的独立危险因素,可作为发生冠心病危险的一个重要预报因子。5、Lp（a）与冠心病的发生、发展存在着密切的关系,是冠心病的独立危险因素。6、APN是冠心病的保护因素,具有潜在的治疗价值。
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