单苄叉和双苄叉环戊酮衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性

论文摘要

目的恶性肿瘤是严重危害人类生命健康和阻碍人类社会发展进步的重大疾病。从天然产物中开发具有高效、低毒的抗肿瘤药物具有独特的优势,已经成为抗肿瘤药物研发的一条重要途径。本研究从具有抗肿瘤活性的天然萜类化合物和姜黄素的构效关系研究出发,经过结构修饰与改造,设计并合成一系列萜类化合物和姜黄素的类似物,并通过体外抗肿瘤活性筛选,寻找具有较高抗肿瘤活性的先导化合物。方法大量天然抗肿瘤萜类化合物结构中含有活性和毒性较强的α-亚甲基-γ-丁内酯或α-亚甲基环戊酮结构片段。为降低其毒性,利用隐蔽生物活性基团的设计思想,以WB852为先导化合物进行结构修饰,设计并合成一系列2-取代苯基亚甲基-5-取代胺甲基环戊酮衍生物。以姜黄素为先导化合物进行结构修饰和改造,设计合成一系列2, 5-二（取代苯基亚甲基）环戊酮衍生物。以5-氟尿嘧啶为阳性对照药,使用人肝癌Bel-7402细胞、人结肠癌HCT-8细胞和人肺腺癌A-549细胞,采用四氮唑法对所合成的目标化合物的体外抗肿瘤活性进行初步筛选。使用比较分子力场法对目标化合物三维构效关系进行了研究。结果设计并合成了16个2-取代苯基亚甲基-5-取代胺甲基环戊酮衍生物和7个2, 5-二（取代苯基亚甲基）环戊酮衍生物。经元素分析、1H-NMR和MS确证结构,其中22个目标化合物未见文献报道。体外抗肿瘤活性筛选结果显示,化合物Ⅰa和Ⅰb对三种细胞均表现出较高的细胞毒性,Ⅰa的抗肿瘤活性超过5-氟尿嘧啶,Ⅰb与5-氟尿嘧啶相当。化合物Ⅱg表现出对Bel-7402和HCT-8的选择性抑制,略低于5-氟尿嘧啶,而对A-549无抑制作用。化合物Ⅲa-f对三种细胞均无明显抑制作用。比较分子力场研究结果显示,5位芳基胺甲基中,胺基的对位含有空间较小和吸电子的基团时将有助于提高化合物的活性,而胺基邻位和间位连有空间较大和供电子的基团将增强化合物的活性,静电场对化合物的影响大于立体场。结论2-取代苯基亚甲基-5-取代胺甲基环戊酮衍生物结构中,芳香胺的对位氟原子对活性起重要作用。环戊烷基的引入提高了化合物的选择性,但降低了活性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 含有Α-亚甲基-Γ-丁内酯或Α-亚甲基环戊酮结构的天然萜类化合物抗肿瘤活性研究进展
• 1.1.1 抗肿瘤萜类化合物通过抑制核转录因子-κB（Nuclear factor-κB, NF-κB）及相关信号通路发挥抗肿瘤活性
• 1.1.2 抗肿瘤萜类化合物与微管的作用
• 1.1.3 抗肿瘤萜类化合物抑制血管生成
• 1.1.4 抗肿瘤萜类化合物诱导细胞分化
• 1.2 天然抗肿瘤化合物姜黄素的结构改造研究进展
• 1.2.1 姜黄素的抗肿瘤活性
• 1.2.2 姜黄素的结构修饰与改造
• 第二章 目标化合物的设计
• 2.1 取代苯基亚甲基环戊酮衍生物的设计
• 2.1.1 对WB852 取代亚甲基的结构修饰
• 2.1.2 对WB852 取代胺甲基的结构修饰
• 2.2 2, 5-二（取代苯基亚甲基）环戊酮衍生物的设计
• 第三章 目标化合物的合成路线
• 3.1 中间体2-（E）-（3-羟基-4-甲氧基苯基亚甲基）环戊酮（3-1）的合成
• 3.2 目标化合物2-（E）-（4-甲氧基-3-环戊氧基苯基亚甲基）环戊酮（M）的合成
• 3.3 目标化合物2-（E）-取代苯基亚甲基-5-（吗啉基甲基）环戊酮盐酸盐（ⅠA、ⅡA）的成
• 3.4 目标化合物2-（E）-取代苯基亚甲基-5-（N-取代苯基胺甲基）环戊酮（ⅠB-C、ⅡB-L）的合成
• 3.5 （2E, 5E）-2-（4-甲氧基-3-环戊氧基苯基亚甲基）-5-（取代苯基亚甲基）环戊酮（ⅢA-F） 的合成
• 第四章 结果和讨论
• 4.1 化学实验部分讨论
• 4.2 目标化合物的波谱解析
• 4.2.1 目标化合物的核磁共振氢谱
• 4.2.2 目标化合物的质谱
• 4.3 生物活性部分
• 4.3.1 抗肿瘤药物的药效学评价方法
• 4.3.2 目标化合物的抗肿瘤活性
• 4.4 目标化合物的比较分子力场分析
• 4.4.1 定量构效关系的研究进展
• 4.4.2 目标化合物的CoMFA
• 第五章 结论
• 第六章 实验部分
• 6.1 化学实验部分
• 6.1.1 环戊烯基吗啉的制备
• 6.1.2 2-（E）-（3-羟基-4-甲氧基苯基亚甲基）环戊酮的制备
• 6.1.3 2-（E）-（4-甲氧基-3-环戊氧基苯基亚甲基）环戊酮（M）的制备
• 6.1.4 2-（E）-（3-羟基-4-甲氧基苯基亚甲基）-5-（吗啉基甲基）环戊酮盐酸盐（Ⅰa）的制备
• 6.1.5 2-（E）-（3-羟基-4-甲氧基苯基亚甲基）-5-（N-取代苯基胺甲基）环戊酮（Ⅰb-c）的制备通法
• 6.1.6 2-（E）-（4-甲氧基-3-环戊氧基苯基亚甲基）-5-（吗啉基甲基）环戊酮盐酸盐（Ⅱa）的制备
• 6.1.7 2-（E）-（4-甲氧基-3-环戊氧基苯基亚甲基）-5-（N-取代苯基胺甲基）环戊酮（Ⅱb-l）的制备通法
• 6.1.8 （2E, 5E）-2-（4-甲氧基-3-环戊氧基苯基亚甲基）-5-（取代苯基亚甲基）环戊酮 （Ⅲa-f）的制备通法
• 6.1.9 （2E, 5E）-二（3-羟基-4-甲氧基苯基亚甲基）环戊酮（Ⅲg）的制备
• 6.2 体外抗肿瘤活性试验
• 6.2.1 实验原理
• 6.2.2 实验材料
• 6.2.3 实验方法
• 6.2.4 结果评定
• 参考文献
• 致谢
• 附图