内源性H2S在慢性肾脏病中的研究

论文摘要

研究目的硫化氢（H2S）是继一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）之后发现的第三种具有心血管特性的内源性小分子气体,在信号传导和细胞保护方面发挥着重要的作用。作为血管舒张剂,H2S不但直接作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞的钾通道,而且通过增加肾脏肾小球的滤过和抑制肾小管重吸收钠以达到利钠利尿的作用,在血压和心脑血管生理功能调节和疾病发病中起重要作用。高血压及心脑血管事件是慢性肾脏病（CKD）最为常见的并发症,亦是导致死亡的重要危险因素。但是有关H2S在慢性肾脏病中的作用,目前还没有相关的研究予以说明。本研究旨在通过测定非透析慢性肾脏病患者血浆中内源性H2S水平,了解其影响因素以及探讨与心脑血管并发症的关系。研究方法（1）以未进行肾脏替代治疗的慢性肾脏病患者127例为研究对象,以健康人群为对照组。（2）ELISA法测定血浆内H2S.NO.CO的血红蛋白结合产物碳氧血红蛋白（HbCO）及H2S合成酶的辅因子维生素B6,HPLC法测定尿毒症毒素硫酸吲哚酚水平,双波长分光光度法测定H2S的血红蛋白结合产物硫血红蛋白（SHb）。（3）收集患者相关临床资料及实验室检查和辅助检查结果。（4）应用SPSS统计软件分析血浆中内源性H2S水平的影响因素,与其他小分子气体NO和CO的相关性,以及与患者高血压、糖尿病及心脑血管并发症的关系。结果（1）CKD患者血浆H2S水平显著低于健康对照组（4.20（2.98-9.40）vs10.24（9.98-16.25）nmol/ml,P=0.000）.CKD各期患者血浆H2S水平均显著低于健康对照组,结果分别为CKD1期：6.59±4.78vs14.11±8.15nmol/ml（P=0.000）, CKD2期：6.57±4.44vs14.11±8.15nmol/ml（P=0.000）,CKD3期：5.98±4.52vs14.11±8.15nmol/ml（P=0.000）,CKD4期：5.44±5.15vs14.11±8.15nmol/ml（P=0.001）,CKD5期：5.39±3.40vs14.11±8.15nmol/ml （P=0.000）。CKD患者血浆H2S浓度与eGFR无显著相关性（p=-0.109,P=0.222）。血浆H2S水平在CKD各期之间无显著差异。（2）红细胞内硫血红蛋白（SHb）是体内H2S的长期暴露指标,反映H2S的相对稳定含量。CKD患者SHb含量与肾小球滤过率（eGFR）呈正相关（p=0.406,P=0.029）。校正Hb后CKD患者SHb含量仍与eGFR呈正相关（p=0.515,P=0.005）。CKD患者SHb含量与健康对照组相比无显著差异（2.71±0.59vs2.78±0.94,P=0.788）,CKD各期分别与健康对照组比较亦无显著差异（P=0.613）。CKD患者血SHb含量与血浆IS浓度呈负相关（p=-0.393,P=0.043）。（3）CKD患者血浆H2S浓度与血中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量呈负相关（p=-0.184,P<0.05）,与LDL-C/HDL-C呈负相关（p=-0.248,P=0.008）。（4）CKD患者血浆H2S浓度与心脏左室射血分数（LVEF）呈负相关（p=-0.207,P=0.034）,与左室舒张末内径（LVEDD）、室间隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）均无相关性。而血SHb含量与LVPWT呈正相关（p=0.437,P=0.020）。CKD患者血浆H2S浓度与cTnT及NT-proBNP均无相关性,但血SHb含量与cTnT浓度呈负相关（p=-0.376,P=0.034）,而与NT-proBNP无相关性。（5）CKD患者血浆H2S浓度与患者脉压差（PP）呈负相关（p=-0.187,P=0.049）。（6）CKD患者的CO血红蛋白结合产物碳氧血红蛋白（HbCO）血浆浓度显著低于健康对照组（41.28（34.33-54.24） vs93.27（61.30-170.08） ng/ml, P=0.000）, CKD1期、2期、5期患者血浆HbCO浓度均显著低于健康对照组,结果分别为CKD1期：53.80±52.23vs66.43±49.80ng/ml（P=0.001）, CKD2期：44.92±19.26vs66.43±49.80ng/ml （P=0.002）, CKD5期：48.03±15.73vs66.43±49.80ng/ml（P=0.002）。但CKD各期患者间血浆HbCO浓度无显著差异。CKD患者血浆H2S浓度与血浆HbCO浓度呈正相关（p=0.221,P=0.042）。（7）CKD患者血浆NO浓度显著低于健康对照组（18.49（13.40-19.96） vs53.90（47.69-60.22） ng/ml,P=0.000）, CKD各期患者血浆NO浓度均显著低于健康对照组,结果如下：CKD1期：17.01±3.91vs56.04±10.41ng/ml （P=0.000）,CKD2期：14.23±6.17vs56.04±10.41ng/ml （P=0.000）, CKD3期：15.52±5.17vs56.04±10.41ng/ml （P=0.000）, CKD4期：17.94±2.64vs56.04±10.41ng/ml （P=0.000）, CKD5期：18.09±3.16vs56.04±10.41ng/ml （P=0.000）。但CKD各期患者间血浆NO浓度无显著差异,且CKD患者血浆H2S浓度与NO浓度无显著相关性。（8）血同型半胱氨酸（Hcy）为H2S合成酶的底物,CKD患者血Hcy含量显著高于健康对照（16.1（12.3-22.2） vs10.28（7.0-14.56） μmol/L, P=0.000）。CKD各期患者间血Hcy含量有显著差异（P=0.000）,CKD1期及2期患者血Hcy含量显著低于CKD3期、4期及5期患者。维生素B6（VitB6）为H2S合成酶的辅因子,CKD患者血浆VitB6含量显著低于健康对照组（66.74[50.80-96.91] vs107.19[106.22-107.55]pg/ml, P=0.000）,但CKD各期之间无显著差异。CKD患者血浆H2S水平与Hcy含量及VitB6浓度无显著相关性。（9）CKD患者血浆H2S浓度在有无吸烟史、高血压病史、心血管事件史患者中均未见显著差异,与肾素、血管紧张素、醛固酮、空腹血糖、颈动脉内膜中层厚度（IMT）、pro-BNP均未见显著相关性。结论（1）CKD患者血浆H2S水平较健康人显著降低,血SHb含量与eGFR呈正相关,与血浆IS浓度呈负相关。（2）CKD患者血浆H2S水平下降可能与其合成酶的辅因子VitB6显著降低有关。（3）血浆H2S浓度与血浆HbCO浓度呈正相关,提示内源性小分子气体间相互影响,协同作用。（4）CKD患者血浆H2S浓度与某些影响心脑血管事件的因素如血HDL-C, LDL-C, LVEF, cTnT,血压有一定的关联。

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