基于构象量子跃迁的蛋白质折叠速率研究

论文摘要

从1969年利文索尔佯谬（Levinthal’s paradox）开始,人们注意到,探明蛋白质的折叠机制是用计算方法预测蛋白质结构的核心问题。而对于蛋白质折叠速率的研究,又是对蛋白质折叠机制和复杂的序列-结构-功能关系理解的重要步骤。蛋白质折叠机制问题直接驱动着折叠实验的进步。二十年前,实验工作者还被两个关键的问题所困扰,一是如何在快于毫秒的时间尺度上测量折叠事件,二是如何跟踪一个折叠单体。现在,激光温度跳跃（laser temperature-jump）技术、单分子实验技术等实验手段已经成熟应用,精确的蛋白质折叠动力学实验数据的积累,使得蛋白质折叠问题的理论研究迎来了前所未有的新机遇。蛋白质的构象完全由键长（bond lengths）、键角（bond angles）和扭角（torsion angles）（即二面角,dihedral angles）来决定。在室温和一般的蛋白质构象的主要变量条件下,扭角是最容易改变的。所以,量子构象跃迁理论认为,对于多原子系统扭转态是重要的。不同于经典的折叠动力学理论,把蛋白质折叠看成多肽链上扭转态间的量子跃迁。依据构象动力学的量子理论,提出用接触残基间多肽链转动惯量和扭转势能来表征接触特性的动力学接触序（dynamical contact order, DCO）,从而能定量地从动力学角度研究蛋白质的折叠速率（folding rate）。在80个蛋白的数据集上实验,证实了构象量子跃迁观点的合理性并得到以下结论：（1）折叠速率与接触转动惯量之间存在显著相关性,折叠速率与转动惯量串联因子正相关,相关系数约0.85,折叠速率与转动惯量并联因子负相关,相关系数约-0.88；（2）多态蛋白的折叠可以看成在同样转动惯量、温度等条件下的二态蛋白折叠基础上的中间态延迟,并估计了延迟时间的数量级,在不同自由度上的相邻两次量子跃迁的间隔时间约为一次量子跃迁时间的33倍；（3）折叠可以分为释能和吸能两类,蛋白质折叠速率上限由释能折叠决定,并导出大多数折叠速率大的二态蛋白的量子跃迁过程为释能反应,而折叠速率小的多态蛋白为吸能反应,还估计了折叠势能差的取值分布峰值在±8KBT之间。进一步,我们依据扭转态是蛋白质构象的重要影响因素这一观点,研究了蛋白质折叠动力学的类型和识别问题。研究了给定多肽链的所有接触间残基的扭转模式数（Numbers of torsion modes）,与折叠动力学序（folding kinetic order）和折叠速率的关联性。折叠动力学类型是指蛋白质折叠过程是否存在中间态,或者说一个蛋白质折叠是二态（wo-state, TS）的还是多态（multi-state, MS）的。我们的研究表明,以接触间残基的扭转态数和链长为参数,应用二次判别分析算法,可以有效的区分二态折叠蛋白和多态折叠蛋白。分别在63个蛋白和80个蛋白两个数据集上实验,分类总精度在82%以上,马氏相关系数（Matthews correlation coefficient, MCC）大于0.62。将接触间残基的扭转态数和链长作为自变量,采用二元线性回归分析,在两个数据集上预测蛋白质折叠速率,预测值和实验值的线性相关系数（Linear correlation coefficient, CC）分别达到0.72和0.86。所有这些结果都证明,采用量子观点来研究蛋白质折叠问题可能为理解蛋白质折叠机制提供新的思路。如果蛋白质折叠的量子理论得到支持,那么它将在复杂的生物学领域发现一个崭新的世界。它可能仅仅是量子生物学闸门打开前的一个小事件。相信随着研究的深入,蛋白质折叠研究的构象跃迁量子理论会受到学界更为广泛地关注。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 引言
• 第一章 蛋白质折叠的构象量子跃迁理论
• 第一节 构象量子跃迁理论概述
• 1.1 引言
• 1.2 构象量子跃迁理论概述
• 第二节 转动惯量和扭转模式数
• 2.1 转动惯量计算模型Ⅰ
• 2.2 转动惯量计算模型Ⅱ
• 第二章 基于动力学接触序的蛋白质折叠速率研究
• 第一节 引言
• 第二节 动力学接触序
• 2.1 二态和多态蛋白的折叠速率
• 2.2 动力学接触序定义
• 第三节 结果和讨论
• 3.1 蛋白质折叠速率数据
• 3.2 折叠速率与转动惯量串联因子相关性
• 3.3 折叠速率与转动惯量并联因子相关性
• r和释能/吸能折叠'>3.4 构象势能差ΔE_r和释能/吸能折叠
• 3.5 多态折叠蛋白的跃迁延时因子τ
• 3.6 讨论
• 第四节 结论
• 第三章 动力学接触序和蛋白质折叠动力学的类型
• 第一节 引言
• 第二节 折叠动力学的识别
• 2.1 材料和方法
• 2.2 结果和讨论
• 第三节 结论
• 第四章 总结和展望
• 第一节 总结
• 第二节 展望
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 作者论文目录