他克林类似物的合成与表征

论文摘要

他克林（THA）,是第一个在美国FDA获批准用于治疗老年痴呆症的药物脂溶性高、易透过血脑屏障,是一个临床有效的胆碱酯酶抑制剂（ChEI）。但他克林的肝毒副作用大、生物利用度低等缺点制约了该药的广泛使用。为了降低他克林的毒副作用,筛选出治疗AD效果更好的药物,本实验设计合成了一系列他克林的酰胺类衍生物。以芳香醛、丙二睛和萘酚为原料合成出3-氨基-2-氰基-1-芳基-1H-苯并[f]吡喃和2-氨基-3-氰基-4-芳基-4H-苯并[h]吡喃,然后分别与5-取代-1,3-环己二酮发生缩合、关环反应,合成出一系列国内外未见报道的他克林酰胺衍生物。本论文用了两种不同的合成方法同时得到了目标产物,第一种方法是按照传统的合成路线,在甲苯作溶剂、对甲苯磺酸作催化剂的条件下,连有氰基和氨基的萘并吡喃衍生物和5-取代-1,3-环己二酮发生反应。处理后的产物在四氢呋喃中用碳酸钾、氯化亚铜作催化剂的条件下环化得到目标产物。这种方法操作繁琐、反应时间较长,并且对环境污染较大。为了改进合成方法,在第二种方法中,我们用水代替甲苯作溶剂,用稀盐酸代替对甲苯磺酸作催化剂,连有氰基和氨基的萘并吡喃衍生物和5-取代-1,3-环己二酮发生反应后,不需要处理直接进行下一步反应。改进后的方法较之前的方法不仅简化了操作步骤,缩短了反应时间,更重要的是降低了反应的成本、减少了反应对环境的污染。本文共合成出新杂环类衍生物28个,其中他克林衍生物11个,所合成的化合物结构经IR、1H NMR、MS和元素分析予以证实,并且对两个化合物通过X-Ray单晶衍射进一步确定了化合物的空间构型。另外,本文对反应的可能机理进行了研究和探讨,并探究了新的合成方法的最佳条件,为以后进一步筛选出更好的AD治疗药物打下了坚实的基础。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第1章 绪论
• 1.1 胆碱抑制剂的研究进展
• 1.1.1 以他克林为代表的吖啶类
• 1.1.2 以多奈哌齐为代表的苄基哌啶类
• 1.1.3 以石杉碱甲为代表的生物碱类
• 1.1.4 以利斯的明为代表的氨基甲酸醋类
• 1.2 其他药物的研究进展
• 1.2.1 NMDA 阻断剂
• 1.2.2 脑细胞代谢激活剂
• 1.2.3 促智药（nootropics）
• 第2章 他克林衍生物的合成
• 2.1 研究背景
• 2.2 选题意义
• 2.3 合成路线的设计
• 2.3.1 5-取代-1,3-环己二酮的合成路线设计
• 2.3.2 他克林类似物的合成路线设计
• 2.4 药品与仪器
• 2.4.1 主要仪器
• 2.4.2 主要试剂与规格
• 2.5 目标化合物的合成
• 2.5.1 5-取代-1,3-环己二酮的合成
• 2.5.2 苯并吡喃衍生物的合成
• 2.5.3 萘并吡喃并喹啉酮的合成
• 2.6 实验数据
• 2.7 本章小结
• 第3章 结果与讨论
• 3.1 化合物的结构鉴定
• 3.1.1 4 和4′的结构鉴定
• 3.1.2 化合物6 和6′的结构鉴定
• 3.1.3 化合物7 和7′的结构鉴定
• 3.2 晶体结构
• 3.2.1 目标化合物6c 的晶体结构表述
• 3.2.2 目标化合物7d 的晶体结构表述
• 3.3 反应机理的探讨
• 3.4 实验条件的讨论
• 3.5 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 附录
• 攻读学位期间发表的学术论文
• 致谢
• 详细摘要