论文摘要
目的:本研究通过建立百草枯（paraquat,PQ）中毒大鼠肾损伤模型,观察肾病理学变化、血红素加氧酶-1（Heme oxygenase-1,HO-1）和诱导型一氧化氮合酶（inducible NOS,iNOS）的表达,以及褪黑素（melatonin,MT）对上述指标的影响,进一步探讨急性PQ中毒肾损伤的病理生理机制及MT的治疗作用。方法:健康成年Spragne-Dawley（SD）大鼠182只,雌雄各半,随机分为3组:空白对照组（A组）42只、染毒组（B组）70只、MT治疗组（C组）70只。B、C组PQ（25mg/kg）腹腔注射染毒,A组等量生理盐水腹腔注射;染毒15min内C组MT10mg/kg·d、A、B组等量生理盐水,腹腔注射。各组分别于3h、6h、12h、1d、2d、3d、5d取6只大鼠,乙醚麻醉、腹主动脉取血处死,测定血清尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、肌酐（creatine, Cr）水平;右肾行苏木素-伊红（hematoxylin-eosin,HE）染色观察病理学变化,免疫组化检测HO-1及iNOS的表达;左肾上极测定组织匀浆SOD、MDA及GSH-Px的活性;左肾下极液氮速冻,采用Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction法测定HO-1mRNA的表达。结果:①大鼠中毒表现:染毒30min-2h后B组出现中毒症状,包括呼吸、精神、神经、消化和泌尿系统等方面,1-3d最明显,3d后逐渐减轻。C组较B组明显减轻,尤其是呼吸系统症状。与A组比较,B组体重减轻明显,C组减轻不明显。②病理观察:A组各组织结构清晰,未见水肿、空泡变性、浊肿及坏死。与A组相比,B组各组织结构清晰度下降,染毒后3h皮质部小管上皮细胞肿胀,小管管腔狭小,间质充血、水肿,随时间延长而加重,1d达顶峰,至本实验结束时,无缓解趋势。部分小球、髓质受累。重者可出现核固缩,细胞结构消失,但其范围不随时间的延长而增加。与B组相比,C组上皮细胞核固缩及髓质、肾小球受累少见,其它病理损伤较轻,且减轻趋势明显。③生化指标观察:染毒后1d5d,B组血清BUN明显高于A组（P<0.05）;而C组于染毒3d后较A组才明显升高（P<0.05）,但升幅低于B组,差异有统计学意义（P<0.05）。各组血Cr多在正常范围内,仅少数高于正常值。④MDA测定:B组于染毒3h后明显升高,2d达峰值,之后缓慢下降,与A组相比,染毒后6 h至3d二者差异有统计学意义（ P<0.05）,5d时二者差异不再有统计学意义（P>0.05）。C组与A组相比亦升高,但二者在各时间点差异均无统计学意义（P>0.05）,与B组相比上升缓慢且升幅减低,染毒6h后差异有统计学意义（ P<0.05）,3d时二者无统计学意义（P>0.05）。⑤SOD测定:B组于染毒3h后明显下降,之后缓慢升高,与A组相比,染毒后3h至3d二者差异有统计学意义（P<0.05）,5d时虽明显低于A组,但不再有统计学意义（P>0.05）。C组染毒12h后大幅上升,与A组相比,差异有统计学意义（P<0.05）,2d达高峰,之后维持在较高水平,5d开始呈下降趋势,但仍明显高于A组（P<0.05）;各时间点与B组相比差异均有统计学意义（P<0.05）。⑥GSH-Px测定:B组于染毒3h后明显降低,与A组相比,差异有统计学意义（P<0.05）,之后迅速上升,1d达峰值并维持在这一水平,但与A组相比,差异无统计学意义（P>0.05）。C组染毒后3h明显增高,与A组相比,差异有统计学意义（P<0.05）,6h达峰值,之后维持在高水平,至实验结束时,无下降趋势;与B组相比,各时间点差异均有统计学意义（P<0.05）。⑦肾组织iNOS的表达:A组多不表达;B组于染毒后3h在皮质部肾小管上皮细胞及肾小球内皮细胞的胞浆中出现表达,6h后免疫组织化学评分（Immunohistochemistry score,IHS）明显升高,与A组相比差异有统计学意义（P<0.01）,1d达高峰,其后维持较强表达;C组染毒后3h亦出现表达,12h后IHS明显升高,与A组相比差异有统计学意义（P<0.05）,以后呈低水平表达,5d时与A组无差异（P>0.05）,染毒后6h至试验结束时IHS均明显低于B组（P<0.05）。⑧肾组织HO-1的表达:A组多不表达;B组于染毒后3h在皮质部小管上皮细胞的胞膜及胞浆中出现表达,IHS升高,与A组相比差异有统计学意义（P<0.05）,1d达顶峰,之后减弱,5d时仍有阳性表达,但与A组相比,IHS差异不再有统计学意义（P>0.05）;C组染毒后3h亦出现表达,IHS明显高于A组和B组,差异均有统计学意义（P<0.05）,1d达高峰,之后呈减弱趋势,5d仍有较强表达,与A组相比,IHS明显升高,差异有统计学意义（P<0.05）,但与B组相比,IHS差异不再有统计学意义（P>0.05）。⑨HO-1mRNA的表达:A组多不表达; B组于染毒后3h HO-1mRNA的表达增强,与A组相比,差异有统计学意义（P<0.05）,1d达高峰,相对表达量为A组的2.28倍,之后逐渐下降,染毒后3d,仅有少量表达,与A组相比,差异不再有统计学意义（P>0.05）。C组染毒后3h HO-1mRNA表达明显增强,与A组相比差异有统计学意义（P<0.05）,1d达高峰,相对表达量为A组的3.03倍,之后缓慢下降,至5d仍有表达,与A组相比差异有统计学意义（P<0.05）。与B组相比,染毒后6h至3d,C组HO-1mRNA表达明显增强,差异有统计学意义（P<0.05）,5d时二者不再有统计学意义（P>0.05）。结论:通过本实验证实PQ25mg/kg腹腔注射染毒是制做PQ中毒肾损伤动物模型的可靠方法,值得在PQ中毒的有关研究中推广;百草枯中毒大鼠体内MDA含量升高、SOD活力下降及GSH-Px活力先降后升,说明过氧化损伤及氧化-抗氧化系统失衡是造成肾损伤的重要机制。同时iNOS参与了肾损伤的发病过程; MT对PQ中毒肾损伤有保护作用,其可能是通过HO-1、iNOS发挥作用,但其调节途径尚需进一步探讨。
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