论文摘要
糖尿病是目前对人类健康威胁最大的常见疾病之一,其中90%以上是以胰岛素抵抗为主要病理特征的2型糖尿病。胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病的病理基础,还与心血管疾病的发生密切相关。胰岛素抵抗常常伴随葡萄糖耐量异常、肥胖、脂质代谢紊乱、高血压,称为胰岛素抵抗综合征。贝特类PPARα激动剂具有良好的调脂作用,并能降低体重,改善炎症状态和血管机能。噻唑烷二酮类（TZDs）PPARγ激动剂具有胰岛素增敏作用,不但促进脂肪细胞分化、降低血糖和血胰岛素水平,还能降低血压、改善血管内皮功能和动脉粥样硬化,减轻心血管危险因子如TNFα等的损害,保护胰岛β细胞功能,在糖尿病和心血管疾病的治疗和预防方面取得了良好效果。但是部分病人出现的水肿和体重增加等副作用限制了TZDs的使用。GCP-02是本所合成的新型α-烷氧基苯丙酸衍生物,体外反向激活实验证实为PPARα/γ双激动剂,期望它能够保持PPARα和PPARγ两类激动剂的调脂和胰岛素增敏作用,同时减少和减轻副作用。本研究采用胰岛素抵抗的肥胖MSG小鼠模型,以PPARγ激动剂罗格列酮为对照研究了GCP-02对胰岛素耐量、葡萄糖耐量、糖异生和血糖、血脂、血胰岛素水平等的影响,测定了肝脏、骨骼肌、心肌的脂质和糖原含量及心肌抗氧化能力,测定了肝脏与葡萄糖代谢相关基因的mRNA表达。为进一步探讨其作用机制,采用4种体外培养的细胞研究了GCP-02对葡萄糖转运、葡萄糖消耗、细胞活力和前脂肪细胞分化的影响,分别采用培养的人脐静脉内皮细胞和大鼠离体主动脉模型观察丁GCP-02对内皮细胞功能的影响。结果1.GCP-02能够降低MSG小鼠非禁食血糖和空腹血糖,提高胰岛素敏感性,改善胰岛素耐量和葡萄糖耐量,抑制以左旋丙氨酸为底物的糖异生。2.GCP-02降低MSG小鼠体重,降低血胆固醇（Cho1）、甘油三酯（TG）和游离脂肪酸（FFA）水平。3.GCP-02降低MSG小鼠肝脏TG、FFA和糖原含量。4.GCP-02对血糖、胰岛素耐量、葡萄糖耐量、糖异生和肝脂、肝糖原的作用均强于阳性对照药罗格列酮。5.GCP-02降低骨骼肌糖原含量,降低心肌TG含量,提高心糞OD活性。6.GCP-02上调MSG小鼠肝脏IRS-2的mRNA表达。7.GCP-02促进HepG2细胞的葡萄糖消耗,促进HIRc-B细胞的葡萄糖消耗,促进3T3-L1前脂肪细胞的成熟分化,但不影响WB-F344细胞葡萄糖消耗。8.与HUVEC培养24小时,GCP-02对NO和ET-1合成分泌均无显著影响。9.GCP-02能降低去甲肾上腺素所致离体大鼠胸主动脉的收缩程度,其血管松弛作用与PGs和NO无关。结论1.GCP-02增加胰岛素抵抗肥胖MSG小鼠的胰岛素敏感性、抑制糖异生、降低血糖,表明有PPARγ激动作用;有效降低血Cho1、TG和FFA,说明有PPARα激动作用。2.PPARα/γ双激动剂GCP-02的胰岛素增敏和对血糖、血脂的调节作用均强于PPARγ激动剂罗格列酮。3.GCP-02的作用可能与上调肝脏IRS-2的mRNA表达、促进葡萄糖消耗、促进脂肪细胞的分化有关。4.GCP-02抑制去甲肾上腺素性离体大鼠胸主动脉收缩,其血管松弛作用与NO和PGs无关。