DNA损伤修复基因XPG多态性和肺癌遗传易感性的关联研究

论文摘要

第一部分核苷酸切除修复通路相关基因XPG多态性和肺癌易感性的关联研究肺癌以其高发病率和高死亡率,成为人们广泛关注的严重疾病之一。吸烟被认为是导致肺癌的重要环境因素。烟草中的有害物质在代谢过程中可产生多种致癌物,对细胞DNA造成各种损伤,这些损伤的积累可引发基因组的不稳定和重要功能基因的突变,从而使细胞凋亡或癌化。细胞内主要有四条DNA修复通路来修复DNA损伤,维持基因组的稳定性,吸烟导致的DNA损伤主要由其中的核苷酸切除修复通路来修复。XPG（ERCC5）是核苷酸切除修复通路中一个重要的基因,为研究它与肺癌发病风险的关联,我们以标签位点策略选择了该基因的11个代表性SNP位点,利用illumina高通量分型技术对500个肺癌病例和517个正常对照进行了分型,并进行统计分析。在单位点分析中,并未发现任何和肺癌发病风险有关联的位点。在按照环境因素进行了分层分析后,我们发现XPG基因上的4个SNP位点:rs1998876、rs4150348、rs4150360、rs17655,在低年龄和非吸烟人群中,体现出显著的同肺癌易感性之间的相关性（在低年龄人群中:rs1998876P=0.003;rs4150348 P=0.005;rs4150360 P=0.003;rs17655 P=0.02;在非吸烟人群中:rs1998876 P=0.02;rs4150348 P=0.03;rs4150360 P=0.03;rs17655 P=0.04;均以隐性模型进行统计）。这提示这些位点可能主要是通过和环境的交互作用来影响肺癌发病风险。此外,单倍型的分析的结果未发现和肺癌易感性相关的单倍型。总之,本部分的研究以标签位点策略分析了XPG基因多态性位点和肺癌易感性的关系,发现了多个能通过和环境的交互作用来影响肺癌易感性的SNP位点,为肺癌易感人群的筛选提供了依据。第二部分XPG基因C3507G（rs17655）位点与癌症发病风险关联的meta分析作为核苷酸切除修复通路相关基因,XPG（ERCCS）上的多态性可能会影响个体的癌症发病风险。在XPG基因上,有一个研究较多的重要功能SNP:C3507G（rs17655）。鉴于对该位点进行的关联研究结果并不一致,因此我们利用所有已发表的相关病例-对照研究,对该位点进行了meta-分析。在总体分析中,对总计10603例癌症患者和12261例正常对照进行了分析。结果,C3507G位点的C等位基因与G等位基因相比,未表现出同癌症发病风险的相关性（P=0.718,OR=1.01,95%CI（0.95-1.08））;在用其它遗传模型（显性、隐性、共显性）进行分析时,也同样未发现该位点与癌症发病风险存在关联。此外,还依据人群的不同（高加索人群和非高加索人群）,进行了亚组分析。结果,不论是在那个人群中,都未发现C等位基因相较于G等位基因,同癌症发病风险有关联（高加索人群P=0.476,OR=1.08,95%CI（0.87-1.34）,非高加索人群P=0.848,OR=1.01,95%CI（0.96-1.06））,而在以其它遗传模型分析时,也未找到任何证据表明该位点与癌症发病风险相关。因此,为更清楚地了解XPG的C3507G位点在癌症发病中所起的作用,还需要以更大的样本量,尤其是通过同其它相关基因上位点的互作分析来进行进一步的研究。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 缩略词
• 前言
• 第一部分 核苷酸切除修复通路相关基因XPG多态性和肺癌易感性的关联研究
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 第二部分 XPG基因C3507G（rs17655）位点与癌症发病风险关联的meta分析
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 综述
• 在读期间论文发表情况
• 致谢