论文题目: 计算机辅助药物设计方法对HMGR、ThyX、MurF和抗氧化剂四体系的研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 水产品加工及储藏工程
作者: 孔德信
导师: 管华诗,江涛
关键词: 计算机辅助药物设计,虚拟筛选,定量构效关系,还原酶,胸苷酸合成酶,细胞壁合成,抑制剂,抗氧化剂
文献来源: 中国海洋大学
发表年度: 2005
论文摘要: 计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)不仅能够大大降低药物开发中的投资,节省有限的实验资源,减少盲目的浪费,而且还可以大大缩短药物开发的周期。近年来,CADD的理论和方法取得了突飞猛进的发展,已经从原来的基础理论研究发展成为一门综合实用的学科,成为国际上十分活跃的研究领域,被国外许多制药公司用于新药的研究与开发,取得了极大的成功。CADD在整个药物设计与开发过程中起着枢纽和指导作用,特别是伴随着组合化学技术和生命科学研究的深入、人类基因组计划的完成,CADD在新药研究特别是先导化合物的发现和优化中发挥着越来越重要的作用。 本论文利用计算机辅助药物设计的方法对HMG-CoA还原酶(HMGR)抑制剂、幽门螺旋杆菌胸苷酸合成酶ThyX抑制剂、D-Ala-D-Ala添加酶MurF抑制剂和抗氧化剂四个体系进行了理论研究,全文共分为三个部分: 第一部分 HMG-CoA还原酶抑制剂的计算机辅助药物设计研究 HMGR是降血脂药物设计的重要靶标,抑制该酶的活性可以有效地降低血浆总胆固醇水平,从而降低心脑血管疾病的发病几率。虽然已经开发了数种他汀类药物作为HMGR抑制剂应用于临床,但是他汀类药物的安全性特别是长期服用的安全性一直备受关注。本论文中,我们综合利用了直接药物设计方法和间接药物设计方法进行了HMGR抑制剂的研究。 在直接药物设计中,我们首先建立了HMGR抑制剂的虚拟筛选模型,通过重复晶体结构、对比对接打分和化合物的活性之间的相关性等方法验证了模型的可靠性。然后,利用这些模型对specs商品化合物数据库和中国天然产物数据库进行了虚拟筛选,以期发现化合物的结构和作用机制均为全新的抑制剂。另外我们还通过活性位点分析的方法,分析了HMGR底物结合腔的形状和表面特性,为确定HMGR抑制剂的药效基团、先导化合物的优化奠定了基础。 在间接药物设计中,首先利用CoMFA和CoMSIA两种三维定量构效关系研究方法研究了一组HMGR抑制剂的定量构效关系,得到了各种分子场(立体、静电、
论文目录:
摘要
Abstract
主要缩略语
前言 计算机辅助药物设计研究进展综述及论文的研究计划
0.1 计算机辅助药物设计的概念
0.2 计算机辅助药物设计的意义
0.3 计算机辅助药物设计的研究方法
0.3.1 药物作用的基本理论
0.3.2 计算机辅助药物设计的方法分类
0.3.3 直接药物设计
0.3.4 间接药物设计
0.4 论文的研究计划
第一部分 HMG-CoA还原酶抑制剂的计算机辅助药物设计
第一章 降血脂药物和HMG-CoA还原酶抑制剂的研究进展
1.1 降血脂药物的发展概况
1.2 HMG—CoA还原酶抑制剂的研究进展
1.3 研究意义与研究方案
第二章 基于受体结构的HMGR抑制剂的设计
2.1 引言
2.2 研究方法
2.2.1 分子对接
2.2.2 受体结构的准备
2.2.3 小分子数据库
2.2.4 对接程序和筛选流程
2.2.5 目筛
2.2.6 活性位点分析
2.3 结果与讨论
2.3.1 Dock模型
2.3.2 FlexX模型
2.3.3 AutoDock模型
2.3.4 各种对接方法的比较
2.3.5 活性化合物对接结果与能量的关系
2.3.6 数据库筛选结果
2.3.7 活性位点分析
2.4 结论
第三章 HMG-CoA还原酶抑制剂的定量构效关系和药效基团分析
3.1 HMG-CoA还原酶抑制剂的三维定量构效关系研究
3.1.1 研究方法
3.1.2 结果与讨论
3.1.2.1 CoMFA
3.1.2.2 CoMSIA
3.1.2.3 基于FlexS叠合结果的三维定量构效关系研究
3.2 HMG-CoA还原酶抑制剂的药效基团
3.2.1 方法
3.2.2 结果与讨论
3.2.2.1 他汀类抑制剂与HMGR的相互作用分析
3.2.2.2 他汀类抑制剂与HMGR之间的具体相互作用分析
3.2.2.3 他汀类抑制剂的药效基团
3.2.2.4 他汀类抑制剂的药物设计
3.2.3 HMG-CoA还原酶抑制剂部分小结
第二部分 幽门螺旋杆菌胸苷酸合成酶ThyX抑制剂的设计
第四章 幽门螺旋杆菌胸苷酸合成酶ThyX的同源模建及虚拟筛选
4.1 胸苷酸合成酶ThyX的研究进展综述
4.1.1 ThyX作为抗菌靶标的确定
4.1.2 TM ThyX的结构及其与底物的作用机制
4.2 胸苷酸合成酶(ThyX)的同源模建、虚拟筛选和活性位点分析
4.2.1 研究方法
4.2.2 结果与讨论
4.2.2.1 蛋白模建
4.2.2.2 虚拟筛选
4.2.2.3 活性位点分析
4.2.3 讨论
第三部分 胸苷酸合成酶MurF抑制剂和抗氧化剂两个体系的定量构效关系研究
第五章 一类全新MurF抑制剂的CoMFA,CoMSIA和HQSAR研究
5.1 引言
5.2 材料和方法
5.2.1 化合物组，分子构象的确定和分子叠合方法
5.2.2 CoMFA和CoMSIA
5.2.3 HQSAR及参数设置
5.3 结果和讨论
5.3.1 剑桥晶体结构数据库搜索
5.3.2 CoMFA
5.3.3 CoMSIA
5.3.4 HQSAR
5.3.5 讨论
5.4 结论
第六章 使用本征值方法研究抗氧化剂的构效关系
6.1 引言
6.2 实验材料与理论计算方法、步骤
6.2.1 化合物的选取
6.2.2 参数选择
6.2.3 结构构建及优化
6.2.4 计算分子的EVA描述符
6.2.5 进行PLS分析，建立QSAR模型，预测各化合物的活性
6.3 计算结果
6.3.1 第一组化合物
6.3.2 第二组化合物
6.3.3 第三组化合物
6.3.4 第四组化合物
6.4 讨论
6.4.1 EVA的各种统计曲线及物理意义
6.4.2 EVA方法的优点
6.4.3 EVA进行抗氧化剂构效关系研究中要注意的问题
6.5 结论
论文总结
参考文献
附录1 图表索引
附录2 Dock对接程序的参数文件示例
附录3 攻读博士期间已发表及准备发表的论文目录
致谢
发布时间: 2005-10-26
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标签：计算机辅助药物设计论文; 虚拟筛选论文; 定量构效关系论文; 还原酶论文; 胸苷酸合成酶论文; 细胞壁合成论文; 抑制剂论文; 抗氧化剂论文;