论文题目: ErbB2与其自身抑制因子的作用位点及其相互作用机制的研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 分子免疫学
作者: 胡品良
导师: 郭宁
关键词: 相互作用,肿瘤治疗
文献来源: 中国人民解放军军事医学科学院
发表年度: 2005
论文摘要: ErbB2是原癌基因erbB-2编码的185kDa的细胞膜受体,为表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)家族成员之一。该家族包括ErbB-1(又称EGFR,HER1)、ErbB2(又称HER2)、ErbB-3(HER3)和ErbB-4(HER4)四个成员。ErbB2高表达肿瘤细胞中Ras-MAPK和PI3K-Akt信号传导活性较高,细胞增殖能力较强,分化成熟和凋亡机制受到抑制,细胞恶性程度高。ErbB2高表达肿瘤细胞可抵抗TNF-α、射线以及各种化疗药物引起的细胞凋亡效应。临床上ErbB2表达与患者预后密切相关,ErbB2高表达的患者易发生肿瘤转移,存活期短。由于ErbB2在正常细胞和肿瘤细胞中的表达水平具有显著的差异,因而已成为肿瘤免疫生物治疗的理想靶点,亦是目前肿瘤治疗研究领域的热点分子。Herstatin是近年来发现的唯一天然存在的ErbB2自身抑制分子,它是ErbB2mRNA加工过程中选择性剪接的产物,是一种可溶性的ErbB2受体。Herstatin能与细胞表面的ErbB2受体高亲和力结合,阻碍ErbB2同源或异源二聚体的形成,抑制受体酪氨酸磷酸化及ErbB2过表达细胞的增殖能力。但是,Herstatin与ErbB2相互作用的机制及与ErbB2受体分子的结合位点以及抑制ErbB2过表达细胞增殖的机制均不清楚。阐明ErbB2分子表达的自身调节机制,有助于理解该受体分子在生理条件下表达平衡对于细胞正常分化的重要意义,而且可能为ErbB2过表达肿瘤的治疗提供新思路。对二者相互作用位点的分析亦可为寻找到控制ErbB2的敏感靶位及有效的小分子抑制剂的设计提供依据。 本研究采用基因工程技术构建了Herstatin的真核表达载体,将构建成功的载体转染ErbB2表达水平不同的细胞,在mRNA和蛋白水平均检测到Herstatin的表达。应用MTT法证实了Herstatin对细胞的增殖具有明显的抑制作用。Hoechst和PI染色发现Herstatin转染后可诱导转染细胞凋亡,这可能是其抑制细胞增殖
论文目录:
中文摘要
英文摘要
前言
第一部分 Herstatin基因的克隆及表达
1 材料与方法
2 结果
3 讨论
第二部分 Herstatin与ErbB2在活细胞内的相互作用及作用位点的发现
第一节 计算机分子模建Herstatin／ErbB2复合物三维结构
1 材料与方法
2 结果
3 讨论
第二节 原位细胞内实验验证Herstatin与ErbB2的相互作用
1 材料与方法
2 结果
3 讨论
第三部分 Herstatin抑制ErbB2表达细胞增殖机制的探讨
1 材料与方法
2 结果
3 讨论
结论
参考文献
致谢
英文缩略词
文章发表
综述
发布时间: 2005-09-05
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