湖南省肿瘤医院湖南长沙410013；1.中西医结合科，2.神经外科（通讯作者）
【摘要】目的本文主要探讨自拟脑瘤方辅助化疗治疗脑胶质瘤术后的临床疗效观察。方法：选取本院2012年3月—2013年10月收治的符合入组标准的208例脑胶质瘤术后放疗的患者作为研究对象，将患者随机分为治疗组（替莫唑胺+脑瘤方）和对照组（替莫唑胺）。观察比较两组患者治疗6个月前后的临床疗效、生存质量、副反应，以及3年内复发率以及生存期。结果治疗组和对照组的有效率分别为62.5%，51.23%，治疗组患者临床缓解情况优于对照组，但差异无统计学意义（P=0.123）。治疗组的卡氏评分改善情况和治疗后的卡氏评分均显著优于对照组（P<0.05）。治疗组不良反应的总发生率显著低于对照组（P<0.001）。治疗组的复发时间延迟，生存率治疗组明显高于对照组（P<0.05）。结论自拟脑瘤方联合替莫唑胺治疗脑胶质瘤，其临床治疗效果优于对照组，可以改善生存质量，减少不良反应，延缓脑胶质瘤的复发，提高术后患者的生存率。
【关键词】脑胶质瘤；脑瘤方；替莫唑胺；临床疗效；生存期；复发率
Abstact：ObjectiveToevaluatetheclinicalefficacyofbraingliomatreatedbyself-developedcerebroma-soup.MethodsTheselected208gliomapatientswhohadoperationandradiotherapyduringOctober2013-March2012wererandomlypidedintotwogroups：treatmentgroupinwhichcerebroma-soupplustemozolomidewereapplied，andcontrolgroupinwhichtemozolomidewasappliedalone.Comparedclinicalefficacy，qualityoflifeandadversereactionsbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatmentfor6months.，andtherecurrencerateandsurvivaltimein3years.ResultsThetotaleffectiveratewas62.5％inthetreatmentgroupand51.2％inthecontrolgroup；thedifferencewasnotstatisticallysignificantbetweenthetwogroups（P=0.123）.TheimprovementofKarnofskyscoresinthetreatmentgroupwassignificantlygreaterthanthoseincontrolgroup（P<0.05）.TheKarnofskyscoresaftertreatmentwerealsohigherintreatmentgroupthanincontrolgroup（P<0.05）.Therateofadversereactionintreatmentgroupwassignificantlylowerthanthatofcontrolgroup（P<0.001）.Inaddition，Therecurrencetimewasdelayed，andthelifetimeinthetreatmentgroupwassignificantlyhigherthanthatinthecontrolgroup.ConclusionTemozolomidecombinedwithcerebroma-soupcouldimprovethequalityoflifeandreduceadversereaction.Delaytherecurrenceofgliomaandimprovethesurvivalrateofpatientsafteroperation.Itisasafeandeffectivetherapyforgliomapatients.
Keywords：Cerebroma-soup；glioma；clinicalefficacy；toxicity；recurrencerate；lifetime
前言
脑胶质瘤是我国最为常见的颅内恶性肿瘤，是除外脑血管病外最常见的神经系统疾病，具有发病率高、易局部播散、术后易复发等特点，中国颅内肿瘤的平均发病率为10/10万，脑胶质瘤占其中的35.26%-60.96%[1-2]。目前采用的治疗方式为手术为主的综合治疗。然而其疗效仍难以令人满意，患者的生存期短，致残率高，以及术后的放化疗的副反应都给患者的生活、心理都带来了巨大痛苦。中医药的治疗脑瘤有一定的优势，可明显改善患者的生存情况。本课题组采用脑瘤方治疗脑胶质瘤，取得了一定的临床效果，现结果报道如下。
1资料与方法
1.1研究对象
1.1.1病例来源本临床研究经过医院伦理委员会论证通过，病例均来源于2012年3月—2013年10月湖南省肿瘤医院神经外科、中医科收治的恶性脑胶质瘤患者，患者入组前均详细告知其治疗方案，并签署知情同意书。
1.1.2病例纳入标准（1）诊断明确，病理诊断为恶性胶质瘤（WHOⅢ、Ⅳ级），已行脑胶质瘤切除者和完成放疗。（2）年龄18-70岁。（3）Karnofsky评分在60分以上，预计存活期在12周以上，并且能坚持服用中药8周以上者。（4）患者在进行治疗前1周内进行血液检查，要求Hb≥100g?L-1，WBC≥4.0×109?L-1，PLT≥1.0×1011?L-1，肝功能、肾功能、骨髓功能等无明显障碍（异常值小于正常值上限1.5倍）。（5）如为复发肿瘤，前次治疗对本次治疗不再有影响（前次治疗未行放疗治疗、未服用替莫唑胺、中药及中成药，且满足以上4点）。
1.1.3病例排除标准（1）病理诊断为低度恶性脑胶质瘤（病理分级I、II级）；（2）年龄<18岁或>70岁；（3）Karnosky评分<60分；（4）伴有颅脑内部或严重的全身感染；（5）处在妊娠期或者是哺乳期的女性患者；（6）预计生存期<6个月
1.1.4剔除标准（1）因病情变化而停止服药者；（2）自行停止服药者；（3）研究过程中擅自使用其他药物，可能导致结果出现偏差者；（4）非肿瘤原因死亡的病例；（5）中途脱失病例；（6）合并其他脏器严重疾病及肝肾功能明显损害者。
1.2病例分组截至2013年10月，共有208例符合条件的患者入组治疗，采用完全随机配对设计（患者就诊日期和编号后2位相加，Doll’S临床病例随机表法分组）将患者分成治疗组和对照组，各104例。
1.3治疗方法对照组患者采用替莫唑胺（天津天士力公司）150mg?m-2进行化疗，连续用药5天，28天为1疗程。治疗组患者采用替莫唑胺加服用我院配置的脑瘤方，替莫唑胺用药方案同对照组，脑瘤方为每天2次，每次服用1包，连服1年；第2年1-2天1次，每次服用2包；第三年起每2天服用1次，每次服用1包，或者服用1月，休息1月。（原发和复发治疗方法均为替莫唑胺，复发肿瘤第一次治疗未行替莫唑胺、相关中医及放疗治疗，需完成手术及放疗治疗，再进入本次研究治疗；两组间的比例均衡）。
脑瘤方组成及煎药方法：基础方：天麻10g、黄芪20g、川芎10g、地龙12g、僵蚕8g、土鳖虫10g、牛膝10g、蜈蚣2条、全虫6g、泽泻12g、大黄6g、蚤休20g、半枝莲20g、制附片10g、壁虎10g、甘草5g。随证加用1-2味药（如纳差加淮山、薏苡仁健脾，腰膝酸软者加枸杞、山萸肉补肾），由湖南省肿瘤医院采用北京东华原医疗设备有限公司生产的全自动煎药机（型号：YJD20-GL）煎制并包装。煎药方法：每剂煎两次，每次加水500ml，煮沸后约20分钟滤出煎液180ml密封包装。
1.4观察指标（1）疗效评定：参照WHO实体肿瘤疗效评定标准（1979年）［8］，分为完全缓解（CR）：所有可见病灶完全消失并至少维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤病灶的体积缩小50％以上；好转（MR）：肿瘤病灶的体积缩小>25％但<50％，无新病灶出现；稳定（SD）：肿瘤病灶的体积缩小<25％或肿瘤增大<25％，无新病灶出现；病变进展（PD）：肿瘤病灶的体积增大>25％，或新病灶出现。（CR+PR）为有效，其余均为无效，有效率=（CR+PR）/总例数×100％。（2）生存质量评定：按Karnofsky标准在治疗前后分别评测一次。（3）全国近期毒副反应：采用国际常见不良反应标准第3版（NCICTCAEv3.0）评价。治疗前半月及给药后2、4和6月，1年、2年、3年分别行颅脑MRI或增强CT检查，以评价实体肿瘤缓解率。治疗期间定期复查血常规、肝、肾功能，观察肝肾功能情况，评价药物毒性和患者耐受性，调整用药。
1.5随访治疗结束后，患者门诊随诊，进行体格检查和神经学检查，判断患者基本状况。在治疗结束后2-6周行颅脑MRI或增强CT检查，以后3年内每2-3月检查1次，3年之后每3-6月检查1次。
1.6统计学方法本次研究所取得的数据及资料应用SPSS21.0软件建立数据库并进行统计学分析。计量资料组间比较采用成组t检验或配对符号秩和检验；自身前后比较采用配对t检验；计数资料用卡方检验；等级资料用非参数秩和检验，并作相关分析。双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1病例特征两组患者的基线特征进行比较，统计结果显示P值均大于0.05（年龄、卡氏评分比较采用配对秩和检验，其余比较均采用X2检验），表明两组病例在一般资料方面的差异无统计学意义，提示两组随机选择性好，具有可比性。详见表1。
2.2两组临床疗效比较经过治疗6月后，治疗组的组有效率为62.5%，对照组的总有效率为51.23，治疗组患者临床缓解情况优于对照组，但差异无统计学意义（x2=2.376，P=0.123），详见表2。
2.3治疗6月后两组卡氏评分比较治疗结束后，对治疗组和对照组病人进行卡氏评分，治疗组卡氏评分提高者有79人（75.96％），稳定者6人（5.77％），降低者19人（18.27％）；对照组提高者有30人（28.85％），降低者22人（21.15％），稳定者52人（50.00％）。行X2检验结果显示，治疗组卡氏评分改善情况优于对照组（X2＝42.280，P<0.001）。
治疗后两组间卡氏评分的比较，治疗组最低分37分，最高分90分，平均（77.47±9.67）分；对照组最低分30分，最高分90分，平均（72.81±10.67）分。两组间治疗后卡氏评分经秩和检验，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.4治疗6月后两组毒副反应发生情况的比较采用国际常见不良反应标准第3版评定患者不良反应情况。其中，治疗组1例出现发热，白细胞下降13例，血小板下降5例，胃肠道反应3例，血清肌酐值升高3例，总共25例发生轻度反应，总发生率为24.74%；对照组2例出现发热，白细胞下降20例，血小板下降15例，胃肠道反应16例，血清肌酐值升高11例，总共64例发生轻度反应，总发生率为61.54%，显著高于治疗组（x2=29.871，P<0.001）。
与对照组比较，a：P>0.05，β：P<0.05
3讨论
脑胶质瘤由于其浸润性无限制的增生、缺乏凋亡，且与正常的脑组织无明显界限，血管丰富，手术不能完全切除肿瘤，甚至还有激化休眠期瘤细胞的可能，从而造成其高复发率和低治愈率的特点[2]。脑胶质瘤的分类尚无统一意见，近来文献上常依其恶性程度分为低分级和高分级二种。低分级胶质瘤约占颅内肿瘤的10%～15%，生存时间约为5～10年，5%～50%可达10年以上，30%病例有恶性升级的经历；高分化胶质瘤又称为恶性胶质瘤，恶性脑胶质瘤的术后复发率几乎为100%，生存期约1年[1]。目前对于脑胶质瘤治疗形成了以外科手术治疗为基础，结合脑胶质瘤的放化疗、荧光引导技术、光动力学疗法，基因、免疫和分子靶向等生物治疗的综合治疗策略，并逐渐趋于规范化[3]。单纯的手术治疗患者的生存率低，胶质瘤对于术后放化疗的敏感性低、副作用大，且易复发，导致术后辅助化疗的疗效也不理想。
随着中医药研究的深入发展，大量的临床实验证明，中药治疗能够较好的提高患者的生存质量，减轻西药化疗的毒副作用。中医认为脑胶质瘤的形成多由痰湿之邪结聚十脑，脑部气滞血癖，痰癖阻滞，毒邪凝结所致。临床主要分型有阳虚不化、水气上泛型，气滞血瘀型，毒热内蕴型；脾肾阳虚型[4]。大部分患者通过中药治疗，可在不同程度上达到减轻放化疗的毒副反应，提高生存期改善生活质量的目的。夏跃胜[5]将62例恶性脑胶质瘤随机分为治疗组和对照组组，治疗组采用圣和散联合放射治疗，对照组采用单纯放射治疗，比较两组的生存率，结果显示圣和散能增强恶性脑胶质瘤术后放疗效果，延长生存期。任年军等[6]将184患者随机分为治疗组（替莫唑胺+脑瘤方）和对照组（替莫唑胺）。观察和比较两组患者的临床疗效，毒副反应的发生情况以及生活质量的改善情况，结果显示治疗组的各项指标及生活质量评价均高于对照组。季列等[7]将42例患者随机分为治疗组和对照组，治疗组在常规放化疗基础上给予平消胶囊联合脑瘤饮治疗，对照组给予替莫唑胺治疗，观察两组的生存期及临床疗效，结果证明治疗组可提高自身机体抗病能力，减少毒副反应，提高患者生存质量。
目前大量的临床及实验研究证明，中西医综合治疗在治疗脑胶质瘤上具有一定的优势。脑瘤方是本院在长期临床经验中总结出的经验方，由天麻、黄芪、川芎、地龙、僵蚕、土鳖虫、牛膝、蜈蚣、全虫、泽泻、大黄、蚤休、半枝莲、制附片、天龙、甘草等中药组成，具有化瘀散结、解毒抗癌的疗效。半枝莲性寒、味酸、有凉血解毒、散淤止痛、消肿和清热利湿之功效；地龙咸、寒、归肝、肺、膀胱经，有通经活络、清热平喘、利水通淋的作用。两者共用为君药，共奏化痰解毒之功。僵蚕咸、辛、归肝、肺胃经，具有息风止痛、祛风通络止痛，化疼散结之功效；泽泻甘、淡、寒，归肾、膀胱经，有利水渗湿、泻热的作用。此二者为臣药，增强君药的化痰解毒散结作用。黄芪甘、微温，专入肺经，兼入脾经，为补气诸药之最，可用于各种气虚症；大黄苦、寒，归脾、胃、大肠、心、肝经，功能泻下攻积、清热泻火、解毒、活血祛淤，使淤毒之邪从下而去，使邪去有路；甘草性味甘，归十二经，可益气补中、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛，常用于心气虚，脾胃气虚，倦怠乏力等[8-9］。
本研究在前期临床观察的基础上，进一步扩大样本量，延长随访时间，从而更全面地评估替莫唑胺联合脑瘤方对高级别脑胶质瘤的治疗作用。但是目前中药复方作用机制复杂，其治疗机制尚未明确。脑瘤方中有效活性成分的分离纯化，其是否能通过血脑屏障发挥作用尚需要进一步研究[10]。
本研究的结果显示经脑瘤方辅助治疗的脑胶质瘤患者疗效更高，实体瘤缓解率为62.5％，神经功能评分较单纯替莫唑胺化疗更低，Karnofoky评分也较单纯替莫唑胺化疗更高，延缓复发率，提高2-3年生存期，减少毒副作用。
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注：湖南省中医药管理局重点项目（编号：201337）