枸橼酸铋雷尼替丁胃内滞留漂浮型缓释片的研究

论文摘要

枸橼酸铋雷尼替丁(ranitidine bismuth citrate,RBC)是被众多国家批准的治疗消化性溃疡和根除幽门螺杆菌(Hp)的新化合物。RBC口服后,主要是在胃部和上小肠吸收,或直接作用在胃部。而RBC现有普通制剂在胃部滞留时间不长,不能很好发挥药效。结合RBC的性质,本文开发了RBC胃内滞留漂浮型缓释片剂,以延长RBC在胃内的滞留时间,使RBC在胃内释药、吸收,能更好的发挥药效。主要研究内容及结果如下: 确定了RBC中雷尼替丁及铋体外测定方法和它们的含量测定方法;确定了释放度试验溶出介质、转速以及试验方法;确定了释放度试验的评价方法:应用相似因子法评价制剂的释药行为;应用直观观察法以及浮力测定方法检测片剂漂浮性能,自制了浮力测定器,该仪器操作简单,实际应用精密度较高。结果表明各方法均稳定可靠。 用单因素分析法对RBC胃内滞留漂浮型缓释片的处方以及制备工艺进行了筛选、优化,并对处方因素及工艺条件对释药行为和漂浮性能的影响进行了分析。制得的片剂释放百分率及漂浮性能均符合规定。对RBC胃内滞留漂浮型缓释片释药机制进行了研究,结果以Higuchi方程的相关系数最大,能较好地描述RBC漂浮缓释片的体外释药特征,表明主药以扩散和溶蚀相结合的方式释放。 对最佳处方制成的样品分别进行了稳定性因素考察及加速、长期稳定性研究。结果表明在模拟上市包装条件下加速6个月及室温留样6个月,本品各项指标均较稳定。 以市售普通胶囊为对照,选择Beagle犬进行RBC胃内滞留漂浮型缓释片剂单剂量药动学初步考察。建立了RBC血浆药物浓度HPLC检测法;将血药浓度实测值进行隔室模型嵌合,判别为双室模型;进行非房室模型分析拟合得到的Tmax=3.5h,MRT=7.9h,AUC=36054.44ng~*h/ml,Cmax=5896.98ng/ml,平均相对生物利用度为261.19%,表明胃内滞留漂浮型缓释片剂能够提高药效,且具有缓释特征。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 前言
• 1.2 枸橼酸铋雷尼替丁的理化性质
• 1.3 枸橼酸铋雷尼替丁的药理作用
• 1.3.1 抑制胃酸分泌作用
• 1.3.2 粘膜保护作用
• 1.3.3 抗Hp作用
• 1.3.4 抑制胃蛋白酶作用
• 1.3.5 与抗菌药的协同作用
• 1.4 枸橼酸铋雷尼替丁的药动学研究
• 1.5 枸橼酸铋雷尼替丁的临床应用
• 1.5.1 对消化性溃疡的愈合率
• 1.5.2 对Hp的根除率
• 1.5.3 对耐药Hp的根除率及获得性耐药的影响
• 1.6 枸橼酸铋雷尼替丁不良反应
• 1.7 枸橼酸铋雷尼替丁的药物经济学研究
• 1.8 胃内滞留漂浮型给药系统的研究进展
• 1.8.1 各类GRFDDS
• 1.8.2 GRFDDS的体内评价
• 1.9 本论文的主要研究内容
• 第二章 枸橼酸铋雷尼替丁胃内滞留漂浮型缓释片的体外分析方法的建立
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 材料与仪器
• 2.2.2 释放度测定方法的建立
• 2.2.3 含量测定方法的建立
• 2.2.4 片剂漂浮性能测定
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 释放度测定法
• 2.3.2 含量测定方法
• 2.3.3 片剂漂浮性能测定
• 2.4 结论
• 第三章 枸橼酸铋雷尼替丁胃内滞留漂浮型缓释片的制备
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 材料与仪器
• 3.2.2 RBC胃内滞留漂浮型缓释片的处方筛选
• 3.2.3 RBC胃内滞留漂浮型缓释片制备工艺的优化
• 3.2.4 处方因素及工艺条件对释药行为和漂浮性能的影响
• 3.2.5 RBC胃内滞留漂浮型缓释片释药机制的研究
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 RBC胃内滞留漂浮型缓释片的处方筛选
• 3.3.2 RBC胃内滞留漂浮型缓释片制备工艺的优化
• 3.3.3 处方因素及工艺条件对释药行为和漂浮性能的影响因素分析
• 3.3.4 RBC胃内滞留漂浮型缓释片释药机制
• 3.4 结论
• 第四章 枸橼酸铋雷尼替丁胃内滞留漂浮型缓释片的稳定性试验
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 材料与仪器
• 4.2.2 影响因素试验
• 4.2.3 加速试验
• 4.2.4 长期试验
• 4.2.5 有关物质检查
• 4.2.6 检查方法
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 有关物质检查
• 4.3.2 影响因素试验
• 4.3.3 加速试验
• 4.3.4 长期试验
• 4.4 结论
• 第五章 枸橼酸铋雷尼替丁胃内滞留漂浮型缓释片的体内药动学初步研究
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 材料与仪器
• 5.2.2 HPLC方法学的研究
• 5.2.3 试验方案设计
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 HPLC方法学的建立
• 5.3.2 家犬体内药动学研究
• 5.4 结论
• 第六章 结论与展望
• 6.1 结论
• 6.2 今后工作展望
• 参考文献
• 成果
• 致谢