基于肿瘤相关糖抗原的糖肽类衍生物的设计合成及结构分析

论文题目: 基于肿瘤相关糖抗原的糖肽类衍生物的设计合成及结构分析

论文类型: 博士论文

论文专业: 药物分析

作者: 狄维

导师: 王升启,王林

关键词: 肿瘤相关糖抗原,肿瘤治疗疫苗,搪肽,液相组合合成,结构分析

文献来源: 中国人民解放军军事医学科学院

发表年度: 2005

论文摘要: 基于肿瘤相关糖抗原的化学合成肿瘤治疗疫苗研究是近几年发展起来的抗癌新策略,其基本原理是:利用肿瘤特有的糖抗原与免疫刺激剂(多肽或蛋白)结合形成肿瘤治疗疫苗,注入体内后,促进免疫系统产生针对肿瘤细胞的特异性抗体和T细胞介导特异性免疫反应,进而高选择性地杀死肿瘤细胞。合成疫苗的基本结构为:肿瘤相关糖肽抗原+联结臂(有或无)+免疫刺激剂(蛋白或多肽)。根据肿瘤相关糖抗原的结构类似物仍然具有很高的免疫活性的事实,我们设计使具有免疫活性天然多糖的主要组成单糖(葡萄糖、半乳糖、氨基半乳糖、甘露糖、阿拉伯糖、核糖、鼠李糖),通过丝氨酸和苏氨酸作为联结臂,与具有免疫活性的多肽(Leu-Leu-Tyr(LLY),Tyr-Gly(YG),Tyr-Gly-Gly(YGG)、Gly-Leu-Phe(GLF)、Leu-Leu-Phe(LLF)、Leu-Gly-Tyr(LGY))联结,从而构建出肿瘤相关糖肽抗原的新结构衍生物库。 1.对糖肽类化合物合成进行了方法学研究,摸索出糖肽类化合物液相组合合成的保护条件、缩合条件和脱保护条件,确定了糖肽类化合物液相组合合成的通用性方法。 2.改进了单糖甲基化、单糖脱甲基的反应条件、单糖的活化反应条件及活化后的α、β构型的分离条件和脱除苄基的条件。 3.确证了转酯法不适合合成Fmoc-Ser-Bu~t、Fmoc-Thr-Bu~t,参照非Fmoc保护的N-保护氨基酸叔丁酯合成方法,合成了Fmoc-Ser-Bu~t、Fmoc-Thr-Bu~t;通过对酪氨酸的侧链酚羟基进行苄醚保护,解决了无法合成Boc保护的酪氨酸的问题。 4.对二糖类糖苷化氨基酸的合成进行了有益的探索,对遇到的问题提出了具体解决方案。 5.比较不同试剂脱除Fmoc基的效果,最终确定六氢吡啶作为脱Fmoc基的试剂;确定了脱除糖肽保护的顺序。 6.依照设计的合成路线,通过18～20步反应,合成了52个新糖肽类化合物,

论文目录:

缩写对照表

摘要

中文摘要

英文摘要

第一章前言

1.1 糖肽类化合物的活性

1.2 基于肿瘤相关糖抗原的糖肽类抗肿瘤疫苗研究

第二章基于肿瘤相关糖抗原Tn的组合设计

2.1 组合合成方法选择

2.2 新衍生物的设计思想与组合库的设计

2.3 糖肽类化合物的组合合成

第三章合成方法设计与优化

3.1 糖苷化氨基酸的合成

3.2 多肽的合成

3.3 糖肽的合成

3.4 二糖糖苷化氨基酸合成探索

第四章化合物的纯化与分析

4.1 反应结果的监测方法

4.2 反应产物的纯化方法

4.3 化合物的结构确证

第五章结论

第六章实验部分

6.1 主要分析仪器及试剂

6.2 中间体及目标化合物的合成

致谢

附录一结构鉴定图谱

附录二发表文章

发布时间: 2005-09-05

参考文献

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基于肿瘤相关糖抗原的糖肽类衍生物的设计合成及结构分析

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