治疗眼科疾病用可降解复合膜的制备及性能研究

论文摘要

眼部组织高度敏感性和独特生理功能,且常规眼用剂型受到血-眼屏障影响,眼内难以达到有效的治疗浓度,药物利用率低,易导致皮质激素类药物治疗的全身毒副作用。 本文旨在研究适于手术治疗青光眼和眼穿通伤的植入剂-复合药膜,植入脉络膜上腔或巩膜瓣下,维持模型药物的持续释放,有效避免药物的峰谷现象对眼组织的毒害作用,提高药物利用率。主要研究内容和结果如下: 制备分子量不同的聚乳酸膜、壳聚糖膜及明胶含量不同的明胶/壳聚糖复合膜,羧甲基壳聚糖膜。通过降解实验,对比了四类膜的降解时间、pH值变化、膜的物理性质变化。采用红外光谱（FT-IR）、X-射线衍射（X-RD）、扫描电镜（SEM）表征了壳聚糖、明胶/壳聚糖复合膜的结构,同时采用溶涨性实验、力学性能测试以及血液相容性实验研究了壳聚糖、明胶/壳聚糖、N,O-羧甲基壳聚糖膜的性能。材料筛选的结果是:分子量为30万的壳聚糖,明胶含量为25%（wt）的明胶/壳聚糖复合膜综合性能最佳;N,O-羧甲基壳聚糖膜具有优良的细胞相容性、黏附性、载药性。因此选用两者作为制备复合药膜的载体材料。 糖皮质激素曲安奈德（TA）和氢化可的松琥珀酸钠（HSS）作为模型药物,制备明胶/壳聚糖载TA复合膜,即GICS-TA;载HSS,即GICS-HSS;N,O-羧甲基壳聚糖HSS,即N,O-CMC-HSS。采用红外光谱（FT-IR）、X-射线衍射（X-RD）、扫描电镜（SEM）表征了复合药膜GICS-TA和N,O-CMC-HSS的结构,表明药物与载体材料有良好的相容性,药物以晶体存在,有微小孔道相连,有利于药物释放。药物分子和载体分子间存在氢键作用,没有化学键合,药物活性保持完好。 复合药膜GICS-TA、GICS-HSS和N,O-CMC-HSS包封聚乳酸复合膜分别进行体外药物释放,达到了持续缓释的目的,GICS-TA持续释放35天仅释药80%,GICS-HSS在20天基本释放完全。N,O-羧甲基壳聚糖表面包封聚乳酸载HSS可维持5天以上的药物释放。由于体内释药与体外释药环境存在差别,因此实际应用中体内难以形成无限渗井,药物吸收缓慢,延长缓释时间。 GICS-TA复合药膜分别进行眼穿通伤手术植入和青光眼小梁切除术后植入,与对照组相比,GICS-TA缓释膜在兔眼内生物相容性好,抑制炎症和增殖反应效果明显,能有效维持滤过,降眼压效果明显,有望成为治疗青光眼和眼穿通伤新方法。明胶/壳聚糖复合膜体内植入后8周即裂解成碎片,与壳聚糖膜体内降解12周相比,明显加快,组织相容性优于壳聚糖膜。

论文目录

• 第一章 绪论
• 1.1 治疗眼部疾病给药途径研究进展
• 1.2 眼用缓释制剂的研究意义和技术要求
• 1.2.1 眼植入剂的导向机制
• 1.2.2 眼植入剂技术优点、释药机理与质量控制
• 1.2.3 眼植入剂研究中需解决的问题
• 1.3 眼植入剂对高分子载体材料的要求
• 1.3.1 眼用高分子材料毒性来源
• 1.3.2 眼用高分子材料性能要求
• 1.4 材料的选择
• 1.4.1 聚乳酸
• 1.4.2 胶原
• 1.4.3 壳聚糖
• 1.4.4 明胶
• 1.4.5 N，O-羧甲基壳聚糖（N，O-CMC）
• 1.5 论文的选题
• 1.5.1 选题的目的及研究意义
• 1.5.2 论文主要研究内容
• 第二章 眼植入载体材料的性能要求及筛选
• 2.1 眼植入载体材料的基本要求
• 2.1.1 模型药物及对材料要求
• 2.1.2 常用载体材料理化性质
• 2.2 载体材料的筛选
• 2.2.1 膜的制备
• 2.2.2 降解及血液相容性实验进行材料初选
• 2.2.3 初步筛选结果与讨论
• 2.2.4 明胶/壳聚糖载体材料的进一步研究
• 2.2.5 明胶/壳聚糖载体材料进一步研究结果
• 2.3 结论
• 第三章 眼植入复合药膜表征
• 3.1 眼植入复合药膜的制备
• 3.1.1 GICS-TA复合药膜的制备
• 3.1.2 GICS-HSS复合药膜的制备
• 3.1.3 N，O-CMC-HSS药膜的制备
• 3.2 复合药膜的表征
• 3.2.1 GICS-TA的组成结构与TA、GICS的对比分析
• 3.2.2 X-射线衍射分析（X-RD）
• 3.2.3 扫描电镜分析（SEM）
• 3.3 结果与分析
• 3.3.1 红外光谱（FT-IR-Raman）
• 3.3.2 X-射线衍射（X-RD）
• 3.3.3 扫描电镜分析（SEM）
• 3.4 小结
• 第四章 缓释膜体外药物释放研究
• 4.1 体外释放研究
• 4.1.1 GICS-HSS复合药膜的体外释药特性
• 4.1.2 N，O-CMC药膜的体外释药特性
• 4.1.3 GICS-TA复合药膜的体外释药特性
• 4.2 药物释放影响因素分析
• 4.2.1 载体分子量对药物释放速率的影响
• 4.2.2 载体对药物释放速率的影响
• 4.2.3 药/载比对药物释放速率的影响
• 4.2.4 药物在介质中的溶解度
• 4.2.5 控释膜的厚度
• 4.3 小结
• 第五章 动物实验
• 5.1 GICS-TA在青光眼小梁切除术中的动物实验
• 5.1.1 材料
• 5.1.2 方法
• 5.1.3 临床检查结果
• 5.1.4 组织病理学观察
• 5.1.5 讨论
• 5.2 缓释给药系统植入脉络膜上腔治疗兔眼穿通伤
• 5.2.1 材料和方法
• 5.2.2 结果
• 5.2.3 讨论
• 5.3 小结
• 第六章 结论
• 参考文献
• 附录 攻读硕士学位论文期间发表的论文
• 致谢