青霉素流加发酵宏观动力学模型

论文摘要

青霉素是人类历史上发现的第一种能够用于治疗疾病的抗生素,其出现开创了抗生素治疗的新时代,至今在临床治疗上仍有广泛的应用。也是从青霉素开始,微生物发酵逐渐成为制药业的支柱。本文针对青霉素工业生产实际过程,进行了以下几个方面的研究:[1]青霉素流加发酵过程的宏观动力学模型在对产黄青霉菌体细胞中基质代谢流分析的基础上,利用碳源,ATP,电子流和丙酮酸的平衡关系,建立了青霉素流加发酵过程的宏观动力学模型。加入了产物比生成速率的调节器模型。该模型与生物反应器模型相结合,建立了操纵变量和状态变量之间的联系。[2]宏观动力学模型的模型验证使用大量工业生产数据(22批,来自国内某大型制药企业)对青霉素流加发酵过程的宏观动力学模型模型进行了验证。利用滚动辨识机制对时变模型参数进行更精确的辨识,并在此基础上进行了对产物浓度提前24小时的预报。产物浓度的模型仿真值与实测值的平均误差在3%以内,预报值与实测值的平均误差在3.5%以内。[3]对菌体比生长速率的设定值控制利用在宏观动力学模型中建立的操纵变量和系统状态变量之间的联系,通过操纵变量葡萄糖流加速率来实现对菌体比生长速率的设定值闭环控制,使得在发酵过程的后半段菌体的比生长速率维持在最适比生长速率,从而保证补料的葡萄糖最大限度的用于产物青霉素的生成。既有效的控制了发酵生产过程,又有利于提高发酵生产的经济效益。[4]讨论与总结以青霉素流加发酵和毕氏酵母甘油期发酵的代谢流网络为例建立通用的宏观动力学模型。该通用模型对于青霉素的有效性已经在前面章节中验证完成。同时用实验数据验证了该通用模型对毕氏酵母甘油期发酵仿真结果的有效性。在此通用的宏观动力学模型基础上开发微生物发酵过程控制软件。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 第一章 绪论
• 1.1 青霉素简介
• 1.1.1 青霉素与产黄青霉
• 1.1.2 青霉素发展历史
• 1.1.3 青霉素分类
• 1.1.4 生产方法
• 1.2 我国青霉素生产以及市场状况
• 1.3 青霉素发酵过程的模型化
• 1.3.1 发酵过程模型化的意义
• 1.3.2 发酵过程模型化的发展
• 1.3.3 发酵方式
• 1.3.4 发酵过程的优化控制
• 1.4 模型系统参数辨识
• 1.4.1 系统及模型表示
• 1.4.2 系统辨识的定义和数学描述
• 1.4.3 系统辨识的一般过程
• 1.5 本文主要工作
• 第二章 青霉素发酵过程的宏观动力学模型
• 2.1 引言
• 2.2 工业生产中的青霉素发酵过程
• 2.3 宏观动力学模型
• 2.3.1 代谢网络的简化
• 2.3.2 青霉素发酵的化学计量方程
• 2.3.3 青霉素发酵过程的宏观动力学模型
• 2.3.4 产物模型
• 2.3.5 调节器模型
• 2.3.6 宏观动力学模型与反应器模型的结合
• 第三章 宏观动力学模型的验证
• 3.1 引言
• 3.2 模型参数辨识
• 3.2.1 单纯形算法
• 3.2.2 目标函数
• 3.2.3 集总参数辨识
• 3.2.4 滚动参数辨识
• 3.2.5 拟在线产物浓度预报
• 3.3 误差分析
• 第四章 菌体比生长速率设定值闭环控制
• 4.1 引言
• 4.1.1 菌体的比生长速率
• 4.1.2 菌体生长过程
• 4.1.3 微生物产物形成类型
• 4.1.4 最适比生长速率
• 4.2 菌体比生长速率设定值闭环控制
• 4.2.1 控制策略
• 4.2.2 计算基质流加速率
• 4.2.3 拟在线菌体比生长速率闭环控制效果
• 第五章 讨论与总结
• 5.1 通用宏观动力学模型
• 5.1.1 简化的毕氏酵母甘油期代谢网络
• 5.1.2 毕氏酵母甘油期宏观动力学模型
• 5.1.3 通用形式下毕氏酵母甘油期宏观动力学模型的验证
• 5.2 基于通用宏观动力学模型的微生物发酵过程控制软件的开发
• 5.3 本文总结
• 参考文献
• 致谢
• 作者攻读硕士学位期间完成和发表的学术论文